Studie s více dávkami k posouzení bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetiky risperidonu v tobolkách s prodlouženým uvolňováním

Kritéria pro zařazení: Způsobilost pro tuto studii byla splněna, pokud bylo při screeningu (nebo na začátku, pokud je specifikováno) splněno každé z následujících kritérií pro zařazení:

1. Muž nebo žena ve věku ≥18 a ≤50 let.
2. Současná diagnóza schizofrenie nebo schizoafektivní poruchy podle kritérií DSM-5 potvrzená MINI 7.0.2.

3. K určení způsobilosti subjektu byla použita následující psychiatrická kritéria:

   1. Doba trvání diagnózy schizofrenie nebo schizoafektivní poruchy ≥ 2 roky.
   2. Ambulantní; nebyli hospitalizováni pro zhoršení schizofrenie v posledních 6 měsících (částečná hospitalizace z důvodu sociální péče v tomto časovém období je přijatelná).
   3. Zdravotně stabilní během posledního měsíce a psychiatricky stabilní bez významné exacerbace symptomů během posledních 3 měsíců.
4. V době screeningu stabilizovaný na perorálním antipsychotickém léku (samostatné činidlo) po dobu minimálně 6 týdnů.
5. Na stabilní dávce všech povolených neantipsychotických léků (kromě léků, které se mají používat podle potřeby) po dobu alespoň 1 měsíce před screeningovou návštěvou a po dobu trvání studie.
6. CGI-S skóre ≤4 (středně nemocné).
7. PANSS skóre ≤ 80 bodů.
8. Index tělesné hmotnosti (BMI) ≥18 kg/m2 a ≤35 kg/m2.
9. Schopnost číst a porozumět postupům studie a poskytnout písemný informovaný souhlas před zahájením jakýchkoli postupů specifických pro protokol.
10. Ochota dodržovat všechny protokolem specifikované postupy a dostupnost po dobu trvání studie.
11. Subjekt určil pečovatele nebo osobní kontakt, se kterým subjekt komunikuje alespoň jednou týdně.

Kritéria vyloučení: Subjekt nebude považován za způsobilý k účasti v této studii, pokud bude při screeningu (nebo na začátku, pokud je specifikováno) splněno kterékoli z následujících kritérií vyloučení:

1. Subjekty se známým klinicky významným onemocněním jícnu nebo GI, včetně, ale bez omezení na:

   1. Známé striktury, jako je síť jícnu, stenóza pyloru nebo striktury tenkého střeva, nebo subjekty s vysokým rizikem striktury, např. Crohnova choroba.
   2. Diagnostika stavu, o kterém je známo, že zvyšuje nebo snižuje pH žaludku, např. achlorhydrie nebo hypochlorhydrie.
   3. Předchozí varixy nebo obstrukce tenkého nebo tlustého střeva.
   4. Předchozí operace břicha nebo horní části gastrointestinálního traktu (předchozí nekomplikované laparoskopické výkony včetně apendektomie nebo kolektomie).
   5. Anamnéza dysfagie nebo aspirace v posledních 5 letech.
   6. Porucha motility jícnu v anamnéze nebo podstupující léčbu poruchy motility žaludku.
   7. Významný průjem nebo zácpa v anamnéze do 3 měsíců od screeningu
   8. Vícenásobné epizody bolesti břicha během 3 měsíců od screeningu.
   9. Subjekty, které prodělaly středně těžkou nebo těžkou dysmenoreu nebo menoragii (s použitím léků proti bolesti) do 3 měsíců od screeningu.
   10. Anamnéza středně těžkého až těžkého Acid Reflux Disease nebo skóre ≥2 na Acid Reflux Severity Scale (ARSS) [2], což ukazuje na středně těžké až těžké symptomy. Stupnice ARSS je následující:

   Žádné = 0 žádné příznaky Mírné = 1 uvědomění si příznaku, ale snadno tolerovatelné Střední = 2 nepohodlí dostatečné k narušení normálních činností Závažné = 3 nezpůsobilost, neschopnost vykonávat normální činnosti.

2. Subjekty se skóre dotazníku PILL-5 5 nebo vyšším.

3. Lékařská anamnéza nebo současné diagnózy naznačující přítomnost některého z níže uvedených stavů:

   1. Přítomnost nekontrolovaného, ​​nestabilního, klinicky významného zdravotního stavu by mohla vystavit subjekt riziku z důvodu účasti ve studii, narušit schopnost subjektu účastnit se studie nebo ovlivnit interpretaci hodnocení bezpečnosti nebo farmakokinetických hodnocení.
   2. Závažná kardiovaskulární příhoda v anamnéze (infarkt myokardu, srdeční operace nebo revaskularizace, nestabilní angina pectoris, cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka) nebo hospitalizace pro srdeční selhání s 6měsíčním screeningem.
   3. Jakékoli klinicky významné onemocnění, lékařský nebo chirurgický zákrok nebo trauma do 4 týdnů od screeningu.
   4. Známý imunokompromitovaný stav, včetně jedinců, kteří podstoupili transplantaci orgánu, na imunosupresi z důvodu imunitně zprostředkovaného onemocnění nebo jsou pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV).
   5. Subjekty s pozitivním testem na aktivní hepatitidu B nebo C při screeningu. Pacienti s úspěšně léčenou infekcí hepatitidy B, která byla vyřešena déle než 1 rok, nebo úspěšně léčenou infekcí hepatitidy C nebudou vyloučeni.
   6. Subjekty, které darovaly více než 250 ml krve do 30 dnů od screeningu.
   7. Subjekty, které mají potíže s venepunkcí/kanylací, včetně potíží s přístupem do žil pro odběr krve a/nebo s koagulopatií nebo endokarditidou v anamnéze.
   8. Subjekty se současnou DSM-5 diagnózou velké depresivní epizody, panické poruchy, agorafobie, sociální úzkostné poruchy, obsedantně-kompulzivní poruchy, posttraumatické stresové poruchy, generalizované úzkostné poruchy na MINI 7.0.2 nebo podle úsudku zkoušejícího. (Všimněte si, že jedinci s depresí sekundární k schizoafektivní poruše jsou způsobilí).
   9. Sebevražedné myšlenky spojené se skutečným záměrem a metodou nebo plánem za posledních 6 měsíců, měřené pomocí C-SSRS (tj. „Ano“ odpovědi na položky 4 nebo 5) při screeningu nebo po pokusu o sebevraždu během posledních 2 let .
   10. Známé nebo suspektní (nefebrilní) záchvatové onemocnění.
   11. Neuroleptický maligní syndrom v anamnéze.
   12. Současná nebo anamnéza klinicky významné tardivní dyskineze.
   13. Známá nebo suspektní diagnóza mentálního postižení nebo organické poruchy mozku nebo jiná diagnóza, která je primárně zodpovědná za současné symptomy a funkční poruchy.
   14. Lékařsky neadherentní v léčbě jejich schizofrenie/schizoafektivní poruchy.

4. Užívání níže uvedených léků/léčeb během 2 týdnů před zápisem, včetně:

   1. Inhibitory protonové pumpy nebo H2 blokátory.
   2. Prokinetická činidla.

   3. Léky, které mohou interferovat s vstřebáváním, metabolismem nebo vylučováním risperidonu, např.:

      Léky metabolizované cestou CYP3A4, jako jsou makrolidová antibiotika a azolová antimykotika). Středně silné nebo silné induktory a inhibitory enzymu p-glykoproteinu (P-gp) CYP3A4 (karbamazepin, fenytoin, rifampicin, fenobarbital, itrakonazol, verapamil). Středně silné nebo silné inhibitory CYP2D6 (např. fluoxetin, kombinace fluoxetinu, paroxetin) nebo chinidin.

   4. Doprovodné léky, přírodní léky, doplňky stravy nebo vitamíny, které jsou spojeny se změnami motility žaludku nebo pH. Použití antacidů je přípustné, s výjimkou 2 hodin po podání LYN-005.
   5. benzodiazepiny; kromě lorazepamu, diazepamu a oxazepamu, které jsou přijatelné pro léčbu deprese, úzkosti nebo nespavosti.
   6. Použití více než jednoho antidepresiva; nebo pokud pouze jeden, změna dávky do 6 týdnů od screeningu.
   7. Použití depotních antipsychotik do 9 měsíců od screeningu.
   8. Elektrokonvulzivní terapie do 3 měsíců od screeningu.

5. Subjekty s klinicky významnou abnormální bezpečností (např. fyzikální vyšetření, vitální funkce) nebo bezpečnostní laboratorní hodnocení, konkrétně:

   1. Přítomnost klinicky významného abnormálního laboratorního výsledku testů bezpečnosti krve nebo moči při screeningu.
   2. Anémie (hemoglobin pod spodní hranicí normálního referenčního rozmezí) při screeningu.
   3. Alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST) ≥3,0 × horní hranice normy (ULN) nebo celkový bilirubin ≥1,5 × ULN.
   4. Střední nebo těžká renální insuficience při screeningu (rychlost glomerulární filtrace < 60 ml/min, jak je stanoveno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce).
   5. Srdeční frekvence < 50 tepů za minutu (bpm) při screeningu.
   6. Systolický krevní tlak ≤100 nebo ≥150 a/nebo diastolický krevní tlak ≤60 mmgHg nebo ≥100 mmHg při screeningu.
   7. HbA1c ≥6,5 % při screeningu.
   8. Pozitivní test na okultní krvácení ve stolici při screeningu
   9. Klinicky významné zvýšení prolaktinu (≥200 ng/ml pro ženy; ≥100 ng/ml pro muže).

6. Subjekty s níže specifikovanými způsoby užívání látky při screeningu:

   1. Splnění kritérií DSM-5 pro středně těžkou nebo těžkou poruchu užívání návykových látek (kromě nikotinu a kofeinu) do 6 měsíců od Screeningu.
   2. Anamnéza konzumace alkoholu přesahující mírné užívání; u mužů více než 21 jednotek týdně a u žen více než 14 jednotek týdně (1 jednotka = 360 ml piva, 25 ml 40% lihoviny nebo 125 ml sklenice vína) za poslední měsíc. Subjektům není dovoleno požívat alkohol během pobytu na lůžku ani 12 hodin před jakoukoli návštěvou kliniky během ambulantní léčby.
   3. Pozitivní alkohol tester na alkohol.
   4. Pozitivní screening drog v moči na zneužívání jiných látek než konopí.
   5. Nadměrné užívání nikotinu (konzumace > 40 cigaret nebo > 36 mg nikotinu z jiných zdrojů [např. produkty vapingu] denně) nebo každodenní užívání bezdýmného tabáku.

7. Subjekty s reprodukčním potenciálem, které jsou (hetero) sexuálně aktivní, ale nechtějí používat přijatelné prostředky antikoncepce prostřednictvím EOS. Pro upřesnění, subjekty, které jsou alespoň 1 rok po menopauze, nemají reprodukční potenciál. Mezi přijatelné prostředky antikoncepce patří:

   1. Subjekty, které byly chirurgicky sterilizovány.
   2. Ženy s reprodukčním potenciálem: brániční, injekční, perorální/náplastová antikoncepce po dobu minimálně 6 týdnů, antikoncepční houba, implantát nebo nitroděložní tělísko používané před zařazením.
   3. Muži: kondom v kombinaci s kterýmkoli z výše uvedených prostředků antikoncepce.
   4. Všechny subjekty: abstinence může být přijatelným prostředkem antikoncepce, pokud jednotlivec souhlasí s okamžitým použitím dvojité bariérové ​​ochrany po dobu trvání studie, pokud by došlo k (hetero) pohlavnímu styku.
8. Subjekty, které kojí nebo které mají pozitivní nebo neurčité těhotenské testy buď při screeningu (test v séru) nebo při zápisu (test moči).
9. Použití jakékoli experimentální látky během 1 měsíce nebo 5 poločasů screeningu, podle toho, co je delší.
10. Subjekty, které jsou zaměstnanci nebo nejbližší rodinní příslušníci zaměstnanců webu, sponzorů nebo prodejců souvisejících se studiem.
11. Závažná alergická reakce nebo reakce z přecitlivělosti na risperidon nebo pomocné látky LYN-005 v anamnéze (viz brožuru pro zkoušejícího).
12. Subjekty s anamnézou rentgenového snímku, počítačové tomografie (CT) nebo angiogramu břicha do jednoho roku od screeningu.
13. Subjekty se špatným nebo nedostatečně stanoveným stavem metabolizátoru CYP2D6 na základě genetického testování.