Studie för att utvärdera farmakokinetiken (PK) och säkerhet/tolerabilitet hos långverkande oralt LYN-005

Inklusionskriterier:

1. Man eller kvinna i åldern ≥18 och ≤64 år.
2. Aktuell diagnos av schizofreni eller schizoaffektiv störning enligt Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5) kriterier som bekräftats av Mini International Neuropsychiatric Interview for Psychotic Disorder Studies (MINI) version 7.0.2.

3. Följande psykiatriska kriterier ska användas för att fastställa deltagares behörighet:

   1. Varaktighet för diagnos av schizofreni eller schizoaffektiv sjukdom på ≥2 år.
   2. Öppenvård; inte inlagd på sjukhus för försämring av schizofreni under de senaste 6 månaderna (partiell inläggning för social ledning inom denna tidsperiod är acceptabelt).
   3. Medicinskt stabil under den senaste månaden och psykiatriskt stabil utan signifikant symtomförvärring under de senaste 3 månaderna.
4. Stabiliserad på ett oralt antipsykotiskt läkemedel (single agent) i minst 6 veckor vid tidpunkten för screening.
5. På en stabil dos av alla tillåtna icke-antipsykotiska läkemedel (förutom medicin som ska användas vid behov) i minst 1 månad före screeningbesöket och under hela studien.
6. Clinical Global Impression-Severity (CGI-S) poäng på ≤4 (måttligt sjuk) vid screening.
7. PANSS-poäng på ≤80 poäng vid screening.
8. Body mass index (BMI) ≥18 kg/m2 och ≤38 kg/m2.
9. Kunna läsa och förstå studieprocedurer och ge skriftligt informerat samtycke innan några protokollspecifika procedurer inleds.
10. Villig att följa alla protokollspecificerade procedurer och tillgänglighet under hela studien.

Exklusions kriterier:

1. Deltagare med känd kliniskt signifikant esofagus- eller gastrointestinal (GI) sjukdom, inklusive men inte begränsat till:

   1. Kända förträngningar såsom esofagusväv, pylorusstenos eller tunntarmstriktur, eller deltagare med hög risk för striktur, t.ex. Crohns sjukdom.
   2. Diagnos av ett tillstånd som är känt för att höja eller sänka magsäckens pH, t.ex. achlorhydria eller hypochlorhydria.
   3. Tidigare varicer eller tunn- eller tjocktarmsobstruktioner.
   4. Tidigare abdominal eller övre gastrointestinala operationer (tidigare okomplicerade laparoskopiska ingrepp inklusive blindtarmsoperation eller kolektomi är tillåtna).
   5. Historik av dysfagi eller aspiration under de senaste 5 åren.
   6. Historik av en esofageal motilitetsstörning eller genomgår behandling för en gastrisk motilitetsstörning.
   7. Signifikant historia av diarré eller förstoppning inom 3 månader efter screening. För förstoppning, 2 eller fler av följande under de föregående 12 månaderna (episoderna behöver inte vara på varandra följande): i. Ansträngning >1/4 av avföring; ii. Klumpig eller hård avföring >1/4 av avföringen; iii. Känsla av ofullständig evakuering >1/4 av avföring; iv. Känsla av anorektal obstruktion/blockering >1/4 av avföring; v .Manuella manövrar för att underlätta >1/4 av avföring (t.ex. digital evakuering, stöd av bäckenbotten); vi.<3 avföring per vecka; vii. Lös avföring är inte närvarande, och det finns otillräckliga kriterier för irritabel tarm.
   8. Flera episoder av buksmärtor inom 3 månader efter screening.
   9. Måttlig eller svår dysmenorré eller menorragi (med användning av smärtstillande medicin) inom 3 månader efter screening.
   10. Historik med måttlig till svår Acid Reflux Disease eller en poäng på ≥2 på Acid Reflux Severity Scale (ARSS) [2] , vilket indikerar måttliga till svåra symtom.
2. PILL-5 enkätresultat på 5 eller högre.

3. Medicinsk historia eller aktuella diagnoser som indikerar närvaron av något av följande tillstånd:

   1. Förekomst av ett okontrollerat, instabilt, kliniskt signifikant medicinskt tillstånd som kan utsätta deltagaren i riskzonen på grund av deltagande i studien, störa deltagarens förmåga att delta i studien eller påverka tolkningen av säkerhets- eller farmakokinetiska utvärderingar.
   2. Anamnes på en allvarlig kardiovaskulär händelse (hjärtinfarkt, hjärtkirurgi eller revaskularisering, instabil angina, stroke eller övergående ischemisk attack) eller sjukhusvistelse för hjärtsvikt med 6 månaders screening.
   3. Alla kliniskt signifikanta sjukdomar, medicinska eller kirurgiska ingrepp eller trauma inom 4 veckor efter screening.
   4. Känd immunförsvagad status, inklusive individer som har genomgått organtransplantation, på immunsuppression för en immunförmedlad sjukdom eller är positiva för humant immunbristvirus (HIV).
   5. Positivt test för aktiv hepatit B eller C vid screening. Deltagare med framgångsrikt behandlad hepatit B-infektion som har försvunnit i mer än 1 år eller framgångsrikt behandlad hepatit C-infektion kommer inte att uteslutas.
   6. Donerade mer än 250 ml blod inom 30 dagar efter screening.
   7. Har svårigheter med venpunktion/kanylering, inklusive svårigheter att komma åt vener för blodprovstagning och/eller tidigare koagulopati eller endokardit.
   8. Aktuell DSM-5-diagnos av egentlig depression, panikångest, agorafobi, social ångest, tvångssyndrom, posttraumatisk stressyndrom, generaliserat ångestsyndrom på MINI 7.0.2 eller enligt utredarens bedömning. (Observera att individer med depression sekundärt till schizoaffektiv sjukdom är berättigade).
   9. Självmordstankar associerade med faktiska avsikter och en metod eller plan under de senaste 6 månaderna, mätt med Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS; dvs. "Ja" svar på punkt 4 eller 5) vid screening eller dag -7 , eller ha gjort ett självmordsförsök under de senaste 2 åren.
   10. Känd eller misstänkt (icke-febril) anfallsstörning.
   11. Historik av malignt neuroleptikasyndrom.
   12. Aktuell eller historia av kliniskt signifikant tardiv dyskinesi.
   13. Känd eller misstänkt diagnos av intellektuell funktionsnedsättning eller organisk hjärnstörning eller annan diagnos som är primärt ansvarig för aktuella symtom och funktionsnedsättning.
   14. Medicinskt icke-adherent i hanteringen av deras schizofreni/schizoaffektiva störning.

4. Användning av nedanstående mediciner/behandlingar under de två veckorna före registreringen, inklusive:

   1. Protonpumpshämmare eller H2-blockerare.
   2. Prokinetiska medel.
   3. Läkemedel som kan störa absorptionen, metabolismen eller utsöndringen av risperidon, t.ex.: i. Läkemedel som metaboliseras via cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) väg, såsom makrolidantibiotika och azol antimykotika); ii. Måttliga eller starka CYP3A4 p-glykoprotein enzyminducerare och hämmare (karbamazepin, fenytoin, rifampicin, fenobarbital, itrakonazol, verapamil); iii. Måttliga eller starka cytokrom P450 2D6 (CYP2D6) hämmare (t.ex. fluoxetin, fluoxetinkombinationer, paroxetin eller kinidin).
   4. Samtidig medicinering, naturläkemedel, kosttillskott eller vitaminer som är förknippade med förändringar i magrörlighet eller pH. Användning av antacida är tillåten, förutom inom 2 timmar efter dosering med LYN-005.
   5. Användning av mer än ett antidepressivt medel; eller om på bara en, en dosändring inom 6 veckor efter screening.
   6. Depå antipsykotisk användning inom 9 månader efter screening.
   7. Elektrokonvulsiv terapi inom 3 månader efter screening.

5. Deltagare med kliniskt signifikant onormal säkerhet (t.ex. fysisk undersökning, vitala tecken) eller säkerhetslaboratoriebedömningar, särskilt:

   1. Närvaro av ett kliniskt signifikant onormalt laboratorieresultat på blod- eller urinsäkerhetstester vid screening.
   2. Anemi (hemoglobin under den nedre gränsen för normalt referensintervall) vid screening.
   3. Alaninaminotransferas (ALT), aspartataminotransferas (AST) ≥3,0 × övre normalgräns (ULN) eller total bilirubin ≥1,5 × ULN.
   4. Måttlig eller svår njurinsufficiens vid screening (glomerulär filtrationshastighet <60 ml/min, bestämt med Cockcroft-Gault-formeln).
   5. Puls <50 slag per minut (bpm).
   6. Systoliskt blodtryck ≥150 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck ≥100 mmHg vid screening.
   7. Ortostatisk hypotension (eller historia av ortostatisk hypotension), definierad som en minskning av ≥20 millimeter kvicksilver (mmHg) i systoliskt tryck eller en minskning av ≥10 mm Hg i diastoliskt tryck efter 2 minuters stående, eller om stående orsakar tecken och symtom , vid Visning eller Dag -7
   8. Glykerat hemoglobin (HbA1c) ≥7,0 %.
   9. Positivt test av fekalt ockult blod.
   10. Kliniskt signifikant prolaktinhöjning (≥200 ng/ml för kvinnor; ≥100 ng/ml för män).

6. Deltagare med nedan angivna mönster för substansanvändning:

   1. Uppfyllelse av DSM-5-kriterierna för måttlig eller allvarlig missbruksstörning (exklusive nikotin och koffein) inom 6 månader efter screening.
   2. Historik av alkoholkonsumtion som överstiger måttlig användning; hos män som överstiger 21 enheter per vecka och hos kvinnor över 14 enheter per vecka (1 enhet = 360 ml öl, 25 ml 40 % sprit eller 125 ml vin) under den senaste månaden. Deltagare får inte dricka alkohol under slutenvården och inte heller 12 timmar före något klinikbesök när de är öppen.
   3. Positiv etanolalkotest vid screening eller dag -7.
   4. Positiv urindrogscreening för andra missbruksämnen än cannabis vid screening eller dag -7.
   5. Kraftig nikotinanvändning (konsumtion av >40 cigaretter eller >36 mg nikotin från andra källor [t.ex. vapingprodukter] dagligen) eller daglig användning av rökfri tobak.

7. Deltagare med reproduktionspotential som är (hetero) sexuellt aktiva men ovilliga att använda acceptabla preventivmedel genom Säkerhetsuppföljningen (SFU). För tydlighetens skull har deltagare som är minst 1 år efter klimakteriet inte reproduktionspotential. Acceptabla preventivmedel inkluderar:

   1. Deltagare som har steriliserats kirurgiskt (män som har genomgått en vasektomi minst 3 månader före LYN-005 och har ett dokumenterat negativt spermietest; kvinnor som har genomgått tubal ligering eller hysterektomi).
   2. Kvinnor med reproduktionspotential: diafragma, injicerbara, orala/plåsterpreventivmedel i minst 6 veckor, preventivsvamp, implantat eller intrauterin enhet som används före inskrivning.
   3. Män: kondom i kombination med något av ovanstående preventivmedel.
   4. Alla deltagare: avhållsamhet kan vara ett acceptabelt preventivmedel så länge som individen samtycker till att omedelbart inleda användning av dubbelbarriärskydd under studiens varaktighet om (hetero) sexuellt umgänge skulle inträffa.
8. Deltagare som ammar eller som har positiva eller obestämda graviditetstest vid antingen Screening (serumtest) eller Dag -7 (urintest).
9. Användning av något experimentellt medel inom 1 månad eller 5 halveringstider efter screening, beroende på vilket som är längst.
10. Deltagare som är anställda eller närmaste familjemedlemmar till anställda på webbplatsen, sponsor eller studierelaterade leverantörer.
11. Historik om en allvarlig allergisk eller överkänslighetsreaktion mot risperidon eller LYN-005 hjälpämnen (se utredarens broschyr).
12. Deltagare med historia av röntgen, datortomografi eller angiogram av buken inom ett år efter screening.
13. Deltagare med CYP2D6 dålig eller underbestämd metaboliserare status baserat på genetiska tester.