Säkerhet och effekt av Selinexor i kombination med Pembrolizumab vid återkommande avancerat melanom

Inklusionskriterier:

• Ålder större än eller lika med (≥) 18 år vid tidpunkten för informerat samtycke.

• Deltagaren måste ha en histologiskt bekräftad diagnos av lokalt framskridet icke-opererbart stadium III eller metastatiskt stadium IV melanom som inte är mottagligt för lokal terapi.

  1. Deltagarna måste ha bekräftat PD per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) på eller inom 12 veckor efter den sista dosen av anti-PD-1/L1 monoterapi eller kombinationsterapi (inklusive relatlimab eller annan anti-LAG-3 mAb) per förening för Immunotherapy in Cancer Guidelines (Kluger, 2020).
  2. Arm A (primär resistens): deltagare har sjukdomsprogression efter att ha fått minst 6 veckors tidigare anti-PD-1/L1 mAb med det bästa svaret som PD, eller stabil sjukdom (SD) mindre än (<) 6 månader (deltagare med ett partiellt svar [PR] eller fullständigt svar [CR] som har sjukdomsprogression inom 6 månader kommer att anses ha primär resistens i denna studie).
  3. Arm B (sekundär/förvärvad resistens): deltagare har sjukdomsprogression efter att ha fått minst 6 månaders tidigare anti-PD-1/L1 mAb med det bästa svaret som CR, PR eller SD mer än (>) 6 månader (deltagare som har sjukdomsprogression efter neoadjuvant eller adjuvant terapi, kommer att anses ha sekundär resistens i denna studie).
  4. Deltagare som utvecklas på eller inom 12 veckor efter elektivt avbrott av anti-PD-1/L1 mono- eller kombinationsbehandling i frånvaro av PD eller behandlingsbegränsande toxicitet måste ha bekräftat PD per RECIST.
• Deltagarna bör ha minst en tidigare linje av CPI-behandling men inte mer än 2.
• Mätbar sjukdom enligt RECIST v1.1.
• Deltagare med stabila tidigare behandlade hjärnmetastaser är tillåtna i denna studie.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus mindre än eller lika med (≤) 1.

• Tillräcklig benmärgsfunktion vid screening, definierad som:

  1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5 * 10^9 per liter (L).
  2. Hemoglobin ≥10 gram per deciliter (gm/dL) (≥6,2 millimol per liter [mmol/L]).
  3. Trombocytantal ≥100 * 10^9/L.
• Serum direkt bilirubin ≤1,5 ​​* övre normalgräns (ULN); aspartattransaminas (ASAT) och alanintransaminas (ALT) ≤2,5 * ULN (med bekräftade levermetastaser: ASAT och ALT ≤5 * ULN).
• Beräknat kreatininclearance (CrCl) ≥15 milliliter per minut (mL/min) baserat på Cockcroft och Gaults formel.
• Kvinnliga deltagare i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest vid screening och samtycka till att använda mycket effektiva preventivmetoder under hela studien och i minst fyra månader efter den sista dosen av studiebehandlingen. Fertilitet utesluter: Ålder >50 år och naturligt amenorroisk i >1 år, eller tidigare bilateral salpingo-ooforektomi eller hysterektomi.
• Manliga deltagare som är sexuellt aktiva måste använda mycket effektiva preventivmetoder under hela studien och i minst fyra månader efter den sista dosen av studiebehandlingen. Manliga deltagare måste gå med på att inte donera spermier under studiens behandlingsperiod.
• Skriftligt informerat samtycke undertecknat i enlighet med federala, lokala och institutionella riktlinjer.

Exklusions kriterier:

• Metastaserande uveal eller okulärt melanom.
• Metastaser i det aktiva centrala nervsystemet (CNS) eller annan CNS-påverkan (t.ex. meningeal).

• Deltagarna måste ha upplösning eller förbättring av immunmedierade behandlingsrelaterade biverkningar relaterade till tidigare behandling(er) till grad ≤1 utan underhållsbehandling med steroider eller hans eller hennes tidigare baslinje före motsvarande CPI-behandling

  a. Historik med immunmedierade behandlingsrelaterade biverkningar som ledde till avbrytande av tidigare antiprogrammerat dödsprotein 1 (PD-1), antiprogrammerat dödsproteinligand 1 (PD-L1) eller antiprogrammerat dödsproteinligand 2 (PD-L2) ) monoklonala antikroppar (mAbs) eller allvarlig överkänslighetsreaktion mot någon mAb eller något hjälpämne som enligt utredarens uppfattning utesluter framtida användning av anti-PD-1/PDL1-terapi.

• Samtidig systemisk steroidbehandling högre än fysiologisk dos (>10 milligram per dag [mg/dag] prednison eller motsvarande).
• Tidigare behandling med selinexor eller andra exportin 1 (XPO1) hämmare.

• Otillräcklig tid sedan eller inte återhämtat sig från procedurer eller anti-cancerterapi, definierat som:

  1. Inte återhämtat sig från större operation ≤28 dagar före dag 1 dosering. Mindre ingrepp, såsom biopsier, tandvård eller placering av en port eller intravenös (IV) linje för infusion är tillåtna.
  2. Har pågående kliniskt signifikanta anti-cancerterapirelaterade toxiciteter. Vanliga terminologikriterier för biverkningar (CTCAE) Grad >1. I specifika fall kan deltagare vars toxicitet har stabiliserats eller med grad 2 icke-hematologisk toxicitet tillåtas efter dokumenterat godkännande av sponsorns medicinska monitor
  3. Hade sista dosen av tidigare anti-cancerbehandling ≤14 dagar före dag 1 dosering
  4. Palliativ strålbehandling >14 dagar före studien är tillåten
  5. Fick prövningsläkemedel i andra kliniska prövningar inom 28 dagar, eller 5 halveringstider av prövningsläkemedlet (beroende på vilket som är kortast), före cykel 1 dag 1 (C1D1).
• Levande försvagat vaccin (t.ex. nässprayinfluensavaccin) ≤14 dagar före den avsedda C1D1.
• Nedsättning av gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av selinexor (t.ex. kräkningar eller diarré som är CTCAE version 5.0 grad >1).
• Förväntad livslängd mindre än (<) 4 månader baserat på utredarens åsikt
• Aktiv pneumonit som kräver steroidbehandling.
• Okontrollerad (d.v.s. kliniskt instabil) infektion som kräver parenterala antibiotika, antivirala medel eller antimykotika inom 7 dagar före första dos av studiebehandling; dock är profylaktisk användning av dessa medel acceptabel (inklusive parenteral).
• Varje livshotande sjukdom, medicinskt tillstånd eller dysfunktion i organsystemet som, enligt utredarens åsikt, skulle kunna äventyra deltagarens säkerhet, hindra deltagaren från att ge informerat samtycke eller följa studieprocedurerna.
• Kvinnliga deltagare som är gravida eller ammar.
• Aktivt hepatit B-virus behandlat med antiviral terapi för hepatit B inom 8 veckor med en virusmängd >100 internationella enheter per milliliter (IE/ml).
• Obehandlat hepatit C-virus positivt utan dokumentation av negativ virusmängd per institutionell standard.
• Humant immunbristvirus positivt med CD4+T-celler ≤350 celler per mikroliter, positiv virusmängd per institutionell standard och en historia av förvärvat immunbristsyndrom som definierar opportunistiska infektioner under det senaste året.