Bezpečnost a účinnost Selinexoru v kombinaci s pembrolizumabem u recidivujícího pokročilého melanomu

Kritéria pro zařazení:

• Věk vyšší nebo roven (≥) 18 let v době informovaného souhlasu.

• Účastník musí mít histologicky potvrzenou diagnózu lokálně pokročilého neresekabilního melanomu stadia III nebo metastatického stadia IV, který není vhodný pro lokální terapii.

  1. Účastníci musí mít potvrzenou PD podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) během nebo do 12 týdnů od poslední dávky monoterapie anti-PD-1/L1 nebo kombinované terapie (včetně relatlimabu nebo jiné anti-LAG-3 mAb) na společnost pro imunoterapii v doporučeních pro rakovinu (Kluger, 2020).
  2. Rameno A (primární rezistence): účastník má progresi onemocnění poté, co dostával alespoň 6 týdnů předchozí anti-PD-1/L1 mAb s nejlepší odpovědí jako PD, nebo stabilní onemocnění (SD) méně než (<) 6 měsíců (účastníci s částečná odpověď [PR] nebo úplná odpověď [CR], kteří mají progresi onemocnění do 6 měsíců, budou v této studii považovány za osoby s primární rezistencí).
  3. Rameno B (sekundární/získaná rezistence): účastník má progresi onemocnění poté, co dostával alespoň 6 měsíců předchozí anti-PD-1/L1 mAb s nejlepší odpovědí jako CR, PR nebo SD delší než (>) 6 měsíců (účastníci, kteří mají progresi onemocnění po neoadjuvantní nebo adjuvantní léčbě, budou v této studii považováni za osoby se sekundární rezistencí).
  4. Účastníci, u kterých došlo k progresi během nebo do 12 týdnů po elektivním přerušení mono nebo kombinované léčby anti-PD-1/L1 bez přítomnosti PD nebo toxicity limitující léčbu, musí mít potvrzenou PD podle RECIST.
• Účastníci by měli mít alespoň 1 předchozí linii terapie CPI, ale ne více než 2.
• Měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1.
• V této studii jsou povoleni účastníci se stabilními dříve léčenými mozkovými metastázami.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) menší nebo roven (≤) 1.

• Přiměřená funkce kostní dřeně při screeningu, definovaná jako:

  1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 * 10^9 na litr (L).
  2. Hemoglobin ≥10 gramů na decilitr (gm/dl) (≥6,2 milimolů na litr [mmol/l]).
  3. Počet krevních destiček ≥100 * 10^9/l.
• Přímý bilirubin v séru ≤1,5 ​​* horní hranice normálu (ULN); aspartáttransamináza (AST) a alanintransamináza (ALT) ≤ 2,5 * ULN (s potvrzenými jaterními metastázami: AST a ALT ≤ 5 * ULN).
• Vypočtená clearance kreatininu (CrCl) ≥15 mililitrů za minutu (ml/min) na základě Cockcroftova a Gaultova vzorce.
• Účastnice ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru při screeningu a souhlasit s používáním vysoce účinných metod antikoncepce po celou dobu studie a po dobu nejméně čtyř měsíců po poslední dávce studijní léčby. Plodný potenciál vylučuje: Věk >50 let a přirozeně amenoreu >1 rok nebo předchozí bilaterální salpingo-ooforektomii nebo hysterektomii.
• Muži, kteří jsou sexuálně aktivní, musí používat vysoce účinné metody antikoncepce po celou dobu studie a alespoň čtyři měsíce po poslední dávce studijní léčby. Mužští účastníci musí souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma během období studie.
• Písemný informovaný souhlas podepsaný v souladu s federálními, místními a institucionálními směrnicemi.

Kritéria vyloučení:

• Metastatický uveální nebo oční melanom.
• Aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS) nebo jiné postižení CNS (např. meningeální).

• Účastníci musí mít vyřešení nebo zlepšení imunitně zprostředkovaných nežádoucích reakcí souvisejících s léčbou souvisejících s předchozí léčbou na stupeň ≤ 1 bez udržovací terapie steroidy nebo jeho předchozí výchozí stav před odpovídající terapií CPI

  A. Historie imunitně zprostředkovaných nežádoucích reakcí souvisejících s léčbou, které vedly k přerušení předchozího anti-programovaného úmrtí proteinu 1 (PD-1), anti-programované smrti proteinového ligandu 1 (PD-L1) nebo anti-programovaného smrti proteinového ligandu 2 (PD-L2 ) monoklonální protilátky (mAb) nebo závažná hypersenzitivní reakce na kteroukoli mAb nebo jakoukoli pomocnou látku, která podle názoru zkoušejícího vylučuje budoucí použití léčby anti-PD-1/PDL1.

• Souběžná systémová léčba steroidy vyšší než fyziologická dávka (>10 miligramů prednisonu nebo ekvivalentu denně [mg/den]).
• Předchozí léčba selinexorem nebo jinými inhibitory exportinu 1 (XPO1).

• Nedostatečná doba od zotavení z procedur nebo protirakovinné terapie nebo jejich neupravení, definovaná jako:

  1. Nezotavilo se po velkém chirurgickém zákroku ≤ 28 dní před podáním v 1. den. Menší postupy, jako jsou biopsie, stomatologické práce nebo umístění portu nebo intravenózní (IV) infuze, jsou povoleny.
  2. Probíhají klinicky významné toxicity související s protinádorovou terapií Společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky (CTCAE) stupeň >1. Ve specifických případech mohou být účastníci, jejichž toxicita se stabilizovala nebo s nehematologickou toxicitou stupně 2, povoleni po zdokumentovaném schválení lékařským monitorem sponzora.
  3. Měl poslední dávku předchozí protinádorové léčby ≤ 14 dní před podáním v 1. den
  4. Paliativní radioterapie > 14 dní před studií je povolena
  5. Obdržená hodnocená léčiva v jiných klinických studiích do 28 dnů nebo 5 poločasů hodnoceného léčiva (podle toho, co je kratší), před 1. cyklem 1. den (C1D1).
• Živá atenuovaná vakcína (např. vakcína proti chřipce ve spreji) ≤ 14 dní před zamýšlenou C1D1.
• Porucha gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které by mohlo významně změnit absorpci selinexoru (např. zvracení nebo průjem, který je podle CTCAE verze 5.0 stupně >1).
• Očekávaná délka života méně než (<) 4 měsíce na základě názoru vyšetřovatele
• Aktivní pneumonitida vyžadující léčbu steroidy.
• Nekontrolovaná (tj. klinicky nestabilní) infekce vyžadující parenterální antibiotika, antivirotika nebo antimykotika během 7 dnů před první dávkou studijní léčby; profylaktické použití těchto činidel je však přijatelné (včetně parenterálního).
• Jakékoli život ohrožující onemocnění, zdravotní stav nebo dysfunkce orgánového systému, které by podle názoru zkoušejícího mohly ohrozit bezpečnost účastníka, bránit účastníkovi v poskytnutí informovaného souhlasu nebo v souladu s postupy studie.
• Účastnice, které jsou těhotné nebo kojící.
• Aktivní virus hepatitidy B léčený antivirovou terapií hepatitidy B během 8 týdnů s virovou zátěží > 100 mezinárodních jednotek na mililitr (IU/ml).
• Neléčený virus hepatitidy C pozitivní bez dokumentace negativní virové nálože podle institucionálního standardu.
• Pozitivní virus lidské imunodeficience s CD4+T-buňkami ≤350 buněk na mikrolitr, pozitivní virová zátěž podle institucionálního standardu a anamnéza syndromu získané imunodeficience definujícího oportunní infekce v posledním roce.