Seguridad y eficacia de selinexor en combinación con pembrolizumab en melanoma avanzado recidivante

Criterios de inclusión:

• Edad mayor o igual a (≥) 18 años al momento del consentimiento informado.

• El participante debe tener un diagnóstico histológicamente confirmado de melanoma no resecable localmente avanzado en estadio III o metastásico en estadio IV que no se pueda tratar con terapia local.

  1. Los participantes deben tener EP confirmada según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) en o dentro de las 12 semanas posteriores a la última dosis de monoterapia anti-PD-1/L1 o terapia combinada (incluido relatlimab u otro mAb anti-LAG-3) por Sociedad para las Directrices de Inmunoterapia en el Cáncer (Kluger, 2020).
  2. Grupo A (resistencia primaria): el participante tiene progresión de la enfermedad después de recibir al menos 6 semanas de mAb anti-PD-1/L1 previo con la mejor respuesta como PD o enfermedad estable (SD) menos de (<) 6 meses (participantes con una respuesta parcial [PR] o una respuesta completa [CR] que tienen progresión de la enfermedad dentro de los 6 meses se considerará que tienen resistencia primaria en este estudio).
  3. Brazo B (resistencia secundaria/adquirida): el participante tiene progresión de la enfermedad después de recibir al menos 6 meses de mAb previo anti-PD-1/L1 con la mejor respuesta como RC, PR o SD mayor a (>) 6 meses (participantes que tienen progresión de la enfermedad después de la terapia neoadyuvante o adyuvante, se considerará que tienen resistencia secundaria en este estudio).
  4. Los participantes que progresan en o dentro de las 12 semanas posteriores a la interrupción electiva del tratamiento mono o combinado anti-PD-1/L1 en ausencia de EP o toxicidad limitante del tratamiento deben tener EP confirmada según RECIST.
• Los participantes deben tener al menos 1 línea previa de terapia CPI, pero no más de 2.
• Enfermedad medible según RECIST v1.1.
• Los participantes con metástasis cerebrales estables tratadas previamente pueden participar en este estudio.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) inferior o igual a (≤) 1.

• Función adecuada de la médula ósea en la selección, definida como:

  1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 * 10^9 por litro (L).
  2. Hemoglobina ≥10 gramos por decilitro (gm/dL) (≥6,2 milimoles por litro [mmol/L]).
  3. Recuento de plaquetas ≥100 * 10^9/L.
• Bilirrubina sérica directa ≤1,5 ​​* límite superior de lo normal (LSN); aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) ≤2,5 * ULN (con metástasis hepáticas confirmadas: AST y ALT ≤5 * ULN).
• Depuración de creatinina calculada (CrCl) ≥15 mililitros por minuto (mL/min) según la fórmula de Cockcroft y Gault.
• Las participantes femeninas en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección y aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante todo el estudio y durante al menos cuatro meses después de la última dosis del tratamiento del estudio. El potencial fértil excluye: Edad > 50 años y amenorrea natural durante > 1 año, o salpingooforectomía bilateral previa o histerectomía.
• Los participantes masculinos sexualmente activos deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante todo el estudio y durante al menos cuatro meses después de la última dosis del tratamiento del estudio. Los participantes masculinos deben aceptar no donar esperma durante el período de tratamiento del estudio.
• Consentimiento informado por escrito firmado de acuerdo con las pautas federales, locales e institucionales.

Criterio de exclusión:

• Melanoma uveal u ocular metastásico.
• Metástasis activas del sistema nervioso central (SNC) u otra afectación del SNC (p. ej., meníngea).

• Los participantes deben tener una resolución o mejora de las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento inmunomediadas relacionadas con tratamientos previos de grado ≤1 sin terapia de mantenimiento con esteroides o su línea de base previa antes de la terapia CPI correspondiente

  una. Antecedentes de reacciones adversas relacionadas con el tratamiento mediado por el sistema inmunitario que llevaron a la interrupción de la proteína de muerte antiprogramada 1 (PD-1), el ligando de proteína de muerte antiprogramada 1 (PD-L1) o el ligando de proteína de muerte antiprogramada 2 (PD-L2) ) anticuerpos monoclonales (mAb) o reacción de hipersensibilidad grave a cualquier mAb o a cualquier excipiente que, en opinión del investigador, impida el uso futuro de la terapia anti-PD-1/PDL1.

• Terapia de esteroides sistémicos concurrente superior a la dosis fisiológica (>10 miligramos por día [mg/día] de prednisona o equivalente).
• Tratamiento previo con selinexor u otros inhibidores de la exportina 1 (XPO1).

• Tiempo insuficiente desde o no recuperado de procedimientos o terapia anticancerígena, definido como:

  1. No recuperado de una cirugía mayor ≤28 días antes de la dosificación del Día 1. Se permiten procedimientos menores, como biopsias, trabajos dentales o la colocación de un puerto o línea intravenosa (IV) para infusión.
  2. Tener toxicidades en curso clínicamente significativas relacionadas con la terapia contra el cáncer Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) Grado> 1. En casos específicos, los participantes cuya toxicidad se ha estabilizado o con toxicidades no hematológicas de Grado 2 pueden ser admitidos luego de la aprobación documentada del Monitor Médico del Patrocinador.
  3. Recibió la última dosis de terapia anticancerígena anterior ≤14 días antes de la dosificación del Día 1
  4. Se permite radioterapia paliativa > 14 días antes del estudio
  5. Recibió medicamentos en investigación en otros ensayos clínicos dentro de los 28 días, o 5 vidas medias del medicamento en investigación (lo que sea más corto), antes del Día 1 del Ciclo 1 (C1D1).
• Vacuna viva atenuada (p. ej., vacuna contra la influenza en aerosol nasal) ≤14 días antes de la C1D1 prevista.
• Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que podría alterar significativamente la absorción de selinexor (p. ej., vómitos o diarrea que es CTCAE versión 5.0 grado >1).
• Esperanza de vida inferior a (<) 4 meses según la opinión del Investigador
• Neumonitis activa que requiere terapia con esteroides.
• Infección no controlada (es decir, clínicamente inestable) que requiere antibióticos parenterales, antivirales o antifúngicos dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio; sin embargo, el uso profiláctico de estos agentes es aceptable (incluso parenteral).
• Cualquier enfermedad que ponga en peligro la vida, afección médica o disfunción de un sistema orgánico que, en opinión del investigador, podría comprometer la seguridad del participante, impedir que el participante dé su consentimiento informado o que cumpla con los procedimientos del estudio.
• Mujeres participantes embarazadas o lactantes.
• Virus de la hepatitis B activo tratado con terapia antiviral para la hepatitis B dentro de las 8 semanas con una carga viral >100 unidades internacionales por mililitro (UI/mL).
• Positivo para el virus de la hepatitis C no tratado sin documentación de carga viral negativa según el estándar institucional.
• Virus de la inmunodeficiencia humana positivo con células T CD4+ ≤350 células por microlitro, carga viral positiva según estándar institucional y antecedentes de síndrome de inmunodeficiencia adquirida definitorio de infecciones oportunistas en el último año.