Segurança e Eficácia de Selinexor em Combinação com Pembrolizumabe em Melanoma Avançado Recorrente

Critério de inclusão:

• Idade maior ou igual a (≥) 18 anos no momento do consentimento informado.

• O participante deve ter um diagnóstico confirmado histologicamente de estágio III irressecável localmente avançado ou melanoma metastático de estágio IV não passível de terapia local.

  1. Os participantes devem ter DP confirmada por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) em ou dentro de 12 semanas após a última dose de monoterapia anti-PD-1/L1 ou terapia combinada (incluindo relatlimabe ou outro mAb anti-LAG-3) por Sociedade para Diretrizes de Imunoterapia em Câncer (Kluger, 2020).
  2. Braço A (resistência primária): o participante tem progressão da doença após receber pelo menos 6 semanas de mAb anti-PD-1/L1 anterior com a melhor resposta como DP ou doença estável (SD) inferior a (<) 6 meses (participantes com uma resposta parcial [PR] ou resposta completa [CR] que tenham progressão da doença dentro de 6 meses serão consideradas como tendo resistência primária neste estudo).
  3. Braço B (resistência secundária/adquirida): o participante tem progressão da doença após receber pelo menos 6 meses de mAb anti-PD-1/L1 anterior com a melhor resposta como CR, PR ou SD maior que (>) 6 meses (participantes que apresentarem progressão da doença após terapia neoadjuvante ou adjuvante, serão considerados como portadores de resistência secundária neste estudo).
  4. Os participantes que progridem em ou dentro de 12 semanas após a descontinuação eletiva do tratamento mono ou combinado anti-PD-1/L1 na ausência de DP ou toxicidade limitante do tratamento devem ter DP confirmado por RECIST.
• Os participantes devem ter pelo menos 1 linha anterior de terapia CPI, mas não mais que 2.
• Doença mensurável de acordo com RECIST v1.1.
• Participantes com metástases cerebrais estáveis ​​previamente tratadas são permitidos neste estudo.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) menor ou igual a (≤) 1.

• Função adequada da medula óssea na triagem, definida como:

  1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 * 10^9 por litro (L).
  2. Hemoglobina ≥10 gramas por decilitro (gm/dL) (≥6,2 milimoles por litro [mmol/L]).
  3. Contagem de plaquetas ≥100 * 10^9/L.
• Bilirrubina direta sérica ≤1,5 ​​* limite superior do normal (LSN); aspartato transaminase (AST) e alanina transaminase (ALT) ≤2,5 * LSN (com metástases hepáticas confirmadas: AST e ALT ≤5 * LSN).
• Clearance de creatinina calculado (CrCl) ≥15 mililitros por minuto (mL/min) com base na fórmula de Cockcroft e Gault.
• As participantes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem e concordar em usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante todo o estudo e por pelo menos quatro meses após a última dose do tratamento do estudo. O potencial para engravidar exclui: Idade >50 anos e amenorreia natural por >1 ano, ou salpingo-ooforectomia bilateral anterior ou histerectomia.
• Os participantes do sexo masculino que são sexualmente ativos devem usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante todo o estudo e por pelo menos quatro meses após a última dose do tratamento do estudo. Os participantes do sexo masculino devem concordar em não doar esperma durante o período de tratamento do estudo.
• Consentimento informado por escrito assinado de acordo com as diretrizes federais, locais e institucionais.

Critério de exclusão:

• Melanoma metastático uveal ou ocular.
• Metástases ativas do sistema nervoso central (SNC) ou outro envolvimento do SNC (por exemplo, meníngeo).

• Os participantes devem ter resolução ou melhora das reações adversas relacionadas ao tratamento imunomediado relacionadas a tratamento(s) anterior(es) para Grau ≤1 sem terapia de manutenção com esteróides ou sua linha de base anterior antes da terapia CPI correspondente

  uma. Histórico de reações adversas relacionadas ao tratamento imunomediado que levaram à descontinuação da proteína anterior anti-morte programada 1 (PD-1), ligante anti-proteína de morte programada 1 (PD-L1) ou ligante anti-proteína de morte programada 2 (PD-L2 ) anticorpos monoclonais (mAbs) ou reação de hipersensibilidade grave a qualquer mAb ou qualquer excipiente que, na opinião do investigador, impeça o uso futuro de terapia anti-PD-1/PDL1.

• Terapia concomitante com esteroides sistêmicos acima da dose fisiológica (>10 miligramas por dia [mg/dia] de prednisona ou equivalente).
• Tratamento prévio com selinexor ou outros inibidores da exportina 1 (XPO1).

• Tempo insuficiente desde ou não recuperado de procedimentos ou terapia anti-câncer, definido como:

  1. Não recuperado de cirurgia de grande porte ≤28 dias antes da dosagem do Dia 1. São permitidos procedimentos menores, como biópsias, trabalho odontológico ou colocação de uma porta ou linha intravenosa (IV) para infusão.
  2. Têm toxicidades clinicamente significativas relacionadas à terapia anticancerígena em andamento Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) Grau >1. Em casos específicos, os participantes cuja toxicidade se estabilizou ou com toxicidades não hematológicas de Grau 2 podem ser permitidos após aprovação documentada pelo Monitor Médico do Patrocinador
  3. Teve a última dose de terapia anti-câncer anterior ≤14 dias antes da dosagem do Dia 1
  4. Radioterapia paliativa > 14 dias antes do estudo é permitida
  5. Recebeu drogas experimentais em outros ensaios clínicos dentro de 28 dias, ou 5 meias-vidas da droga experimental (o que for mais curto), antes do Ciclo 1 Dia 1 (C1D1).
• Vacina viva atenuada (por exemplo, vacina contra influenza em spray nasal) ≤ 14 dias antes do C1D1 pretendido.
• Comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de selinexor (por exemplo, vômito ou diarreia que é CTCAE versão 5.0 grau >1).
• Expectativa de vida inferior a (<) 4 meses com base na opinião do Investigador
• Pneumonite ativa que requer terapia com esteroides.
• Infecção não controlada (isto é, clinicamente instável) que requer antibióticos parenterais, antivirais ou antifúngicos dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo; no entanto, o uso profilático desses agentes é aceitável (incluindo parenteral).
• Qualquer doença com risco de vida, condição médica ou disfunção do sistema orgânico que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança do participante, impedir que o participante dê consentimento informado ou cumpra os procedimentos do estudo.
• Participantes do sexo feminino grávidas ou lactantes.
• Vírus da hepatite B ativo tratado com terapia antiviral para hepatite B dentro de 8 semanas com carga viral >100 unidades internacionais por mililitro (UI/mL).
• Vírus da hepatite C não tratado positivo sem documentação de carga viral negativa por padrão institucional.
• Vírus da imunodeficiência humana positivo com células T CD4+ ≤350 células por microlitro, carga viral positiva de acordo com o padrão institucional e história de síndrome da imunodeficiência adquirida definindo infecções oportunistas no último ano.