Selinexor 联合 Pembrolizumab 治疗复发性晚期黑色素瘤的安全性和有效性

纳入标准：

• 知情同意时年龄大于或等于（≥）18岁。

• 参与者必须经组织学确诊为局部晚期不可切除的 III 期或转移性 IV 期黑色素瘤，不适合局部治疗。

  1. 参与者必须根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 在最后一次抗 PD-1/L1 单一疗法或联合疗法（包括 relatlimab 或其他抗 LAG-3 mAb）给药后 12 周内确认 PD癌症指南中的免疫疗法 (Kluger, 2020)。
  2. A 组（主要耐药性）：参与者在接受至少 6 周的先前抗 PD-1/L1 mAb 治疗后出现疾病进展，最佳反应为 PD，或疾病稳定 (SD) 少于 (<) 6 个月（参与者6 个月内疾病进展的部分反应 [PR] 或完全反应 [CR] 在本研究中将被视为具有原发耐药性）。
  3. B 组（继发/获得性耐药）：参与者在接受至少 6 个月的先前抗 PD-1/L1 mAb 治疗后出现疾病进展，最佳反应为 CR、PR 或 SD 大于 (>) 6 个月（参与者在新辅助或辅助治疗后出现疾病进展，在本研究中将被视为具有继发耐药性）。
  4. 在没有 PD 或治疗限制性毒性的情况下选择性停止抗 PD-1/L1 单药或联合治疗后 12 周内或 12 周内进展的参与者必须根据 RECIST 确认 PD。
• 参与者应至少接受过 1 次 CPI 治疗，但不超过 2 次。
• 根据 RECIST v1.1 的可测量疾病。
• 本研究允许具有稳定的先前治疗过的脑转移的参与者。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态小于或等于 (≤) 1。

• 筛选时足够的骨髓功能，定义为：

  1. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 * 10^9 每升 (L)。
  2. 血红蛋白≥10 克每分升 (gm/dL)（≥6.2 毫摩尔每升 [mmol/L]）。
  3. 血小板计数≥100 * 10^9/L。
• 血清直接胆红素≤1.5*正常值上限（ULN）；天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤2.5 * ULN（确诊肝转移：AST 和 ALT ≤5 * ULN）。
• 根据 Cockcroft 和 Gault 公式计算的肌酐清除率 (CrCl) ≥ 15 毫升/分钟 (mL/min)。
• 有生育能力的女性参与者必须在筛选时进行血清妊娠试验阴性，并同意在整个研究过程中以及在最后一次研究治疗剂量后至少四个月内使用高效避孕方法。 生育能力不包括：年龄 >50 岁且自然闭经 >1 年，或既往双侧输卵管卵巢切除术或子宫切除术。
• 性活跃的男性参与者必须在整个研究期间和最后一剂研究治疗后至少四个月内使用高效避孕方法。 男性参与者必须同意在研究治疗期间不捐献精子。
• 根据联邦、地方和机构指南签署的书面知情同意书。

排除标准：

• 转移性葡萄膜或眼黑色素瘤。
• 活动性中枢神经系统 (CNS) 转移或其他 CNS（例如脑膜）受累。

• 参与者必须解决或改善与先前治疗相关的免疫介导治疗相关的不良反应至 ≤1 级，而无需类固醇维持治疗或他或她在相应的 CPI 治疗之前的先前基线

  一种。免疫介导治疗相关不良反应的历史导致先前抗程序性死亡蛋白 1 (PD-1)、抗程序性死亡蛋白配体 1 (PD-L1) 或抗程序性死亡蛋白配体 2 (PD-L2) 停用) 单克隆抗体 (mAb) 或对任何 mAb 或任何赋形剂的严重超敏反应，研究者认为这会排除未来使用抗 PD-1/PDL1 疗法。

• 同时进行高于生理剂量的全身类固醇治疗（>10 毫克/天 [mg/天] 泼尼松或等效药物）。
• 先前使用 selinexor 或其他输出蛋白 1 (XPO1) 抑制剂进行过治疗。

• 自手术或抗癌治疗后恢复或未恢复的时间不足，定义为：

  1. 在第 1 天给药前 ≤ 28 天未从大手术中恢复。 允许进行小手术，例如活组织检查、牙科手术或放置用于输液的端口或静脉内 (IV) 线。
  2. 具有持续的临床显着抗癌治疗相关毒性不良事件通用术语标准 (CTCAE) 等级 >1。 在特定情况下，在申办方医疗监督员的书面批准后，可以允许毒性已稳定或具有 2 级非血液学毒性的参与者
  3. 在第 1 天给药前 ≤ 14 天接受过最后一次抗癌治疗
  4. 允许在研究前 14 天以上进行姑息性放疗
  5. 在第 1 周期第 1 天 (C1D1) 之前的 28 天内或研究药物的 5 个半衰期（以较短者为准）内接受其他临床试验中的研究药物。
• 在预期的 C1D1 之前 ≤ 14 天接种减毒活疫苗（例如鼻喷雾流感疫苗）。
• 胃肠道 (GI) 功能受损或胃肠道疾病可能会显着改变 Selinexor 的吸收（例如，CTCAE 版本 5.0 等级 >1 的呕吐或腹泻）。
• 根据调查员的意见，预期寿命少于 (<) 4 个月
• 需要类固醇治疗的活动性肺炎。
• 在研究治疗首次给药前 7 天内发生需要肠外抗生素、抗病毒药或抗真菌药的不受控制（即临床不稳定）感染；然而，这些药物的预防性使用是可以接受的（包括肠胃外）。
• 任何危及生命的疾病、医疗状况或器官系统功能障碍，研究者认为这些疾病、医疗状况或器官系统功能障碍可能危及参与者的安全，阻止参与者给予知情同意或遵守研究程序。
• 怀孕或哺乳期的女性参与者。
• 在 8 周内接受乙型肝炎抗病毒治疗且病毒载量 >100 国际单位每毫升 (IU/mL) 的活动性乙型肝炎病毒。
• 未经治疗的丙型肝炎病毒呈阳性，但没有按照机构标准记录阴性病毒载量。
• 人类免疫缺陷病毒阳性，CD4+T 细胞≤350 个细胞/微升，根据机构标准病毒载量呈阳性，并且有获得性免疫缺陷综合征的病史，定义为去年的机会性感染。