Säkerhets- och effektstudie av Pembrolizumab (MK-3475) kombinerat med Lenvatinib (MK-7902/E7080) som förstahandsintervention hos vuxna med avancerat melanom (MK-7902-003/E7080-G000-312/LEAP-003) Förlängningsstudie

Inklusionskriterier:

• Har histologiskt eller cytologiskt bekräftat melanom.
• Har inoperabelt melanom i stadium III eller stadium IV, enligt American Joint Committee on Cancers riktlinjer, inte mottaglig för lokal terapi.

• Har varit obehandlad för avancerad eller metastaserande sjukdom förutom enligt följande: a. proto-onkogen B-Raf (BRAF) V600 mutationspositivt melanom kan ha fått standardvård riktad terapi som förstahandsbehandling för avancerad eller metastaserad sjukdom. Deltagare som inte har en BRAF V600-mutation men som fick BRAF- eller BRAF/MEKi-behandling är berättigade att delta i denna studie efter diskussion med den medicinska monitorn.

  b. Tidigare adjuvant eller neoadjuvant terapi, med riktad terapi eller immunterapi (såsom anticytotoxiskt T-lymfocytassocierat protein 4 [CTLA-4], antiprogrammerad celldöd 1 [anti-PD-1] terapi eller interferon) kommer endast att vara tillåtet om återfall inte inträffade under aktiv behandling eller inom 6 månader efter avslutad behandling.

• Ha dokumentation av BRAF V600-aktiverande mutationsstatus eller samtycke till BRAF V600 mutationstestning under screeningperioden (deltagare med BRAF mutationspositivt melanom såväl som BRAF vildtyp eller okänt är berättigade).
• Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0 till 1.
• Har närvaro av ≥1 mätbar lesion med datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT) per RECIST 1.1.
• Ger en tumörbiopsi. Deltagarna måste lämna in tumörprov under screening för bekräftelse på att tumörvävnaden är tillräcklig vid ett centralt patologilaboratorium. Deltagare som inte lämnar in ett tumörvävnadsprov kommer inte att randomiseras. Tumörbiopsi kanske inte erhålls från en ensam målskada. Bekräftelse på närvaro av tumörvävnad krävs inte före randomisering.
• Har upplösning av de toxiska effekterna av den senaste tidigare behandlingen till grad 1 eller lägre (förutom alopeci). Om deltagaren fick en större operation eller strålbehandling på >30 Gray (Gy), måste de ha återhämtat sig från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen.
• Manliga deltagare måste gå med på att använda preventivmedel under behandlingsperioden och i minst 120 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen och avstå från att donera spermier under denna period.

• Kvinnliga deltagare får inte vara gravida, inte amma och ≥1 av följande tillstånd gäller:

  1. Inte en kvinna i fertil ålder (WOCBP) ELLER
  2. En WOCBP som samtycker till att använda studiegodkänd preventivmedel under behandlingsperioden och i minst 120 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.
• Deltagaren (eller juridiskt godtagbar representant) har lämnat dokumenterat informerat samtycke för studien.
• Har tillräckligt kontrollerat blodtryck (BP) med eller utan blodtryckssänkande läkemedel, definierat som BP ≤150/90 mmHg vid screening och ingen förändring av blodtryckssänkande mediciner inom 1 vecka före cykel 1 dag 1.
• Har tillräcklig organfunktion.

Exklusions kriterier:

• Har diagnosen immunbrist eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dos överstigande 10 mg dagligen av prednisonekvivalenter) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.
• Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling.

Undantag inkluderar cancer i tidigt stadium (carcinom in situ eller stadium 1, icke-ulcererat primärt melanom <1 mm djupt utan nodal inblandning) behandlade med kurativ avsikt, basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden, in situ cervikal cancer, eller in situ bröstcancer som har genomgått potentiellt botande behandling.

• Har kända aktiva metastaser i centrala nervsystemet och/eller karcinomatös meningit.
• Har okulärt melanom.
• Har känd överkänslighet mot aktiva substanser eller något av deras hjälpämnen inklusive tidigare kliniskt signifikant överkänslighetsreaktion mot behandling med annan monoklonal antikropp.
• Har en aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling.
• Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
• Har en känd historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV).
• Har känd historia av eller är positiv för hepatit B-virus eller hepatit C-virusinfektion.
• Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider eller aktuell pneumonit.
• Har en historia av aktiv tuberkulos (Bacillus tuberculosis).
• Har närvaro av gastrointestinala tillstånd inklusive malabsorption, gastrointestinal anastomos eller något annat tillstånd som kan påverka absorptionen av lenvatinib.
• Har genomgått en större operation inom 4 veckor före cykel 1 dag 1. Adekvat sårläkning efter större operation måste bedömas kliniskt och ha löst sig helt före cykel 1 dag 1.
• Har en redan existerande grad ≥3 gastrointestinal eller icke-gastrointestinal fistel.
• Har röntgenbevis på större blodkärlsinvasion/infiltration.
• Har kliniskt signifikant hemoptys eller tumörblödning inom 2 veckor före den första dosen av studiebehandlingen.
• Har kliniskt signifikant hjärt-kärlsjukdom inom 12 månader efter den första dosen av studiebehandlingen inklusive New York Heart Association klass III eller IV kronisk hjärtsvikt, instabil angina, hjärtinfarkt, cerebral vaskulär olycka eller hjärtarytmi associerad med hemodynamisk instabilitet.
• Har urinprotein ≥1 g/24-timmar. Obs: Deltagare med ≥2+ (≥100 mg/dL) proteinuri på urinstickstestning (eller urinanalys) kommer att genomgå 24-timmars urininsamling för kvantitativ bedömning av proteinuri.
• Förlängning av QTcF-intervall till >480 ms. Obs: Om QTcF förlängs till >480 ms i närvaro av en pacemaker, kontakta sponsorn för att fastställa kvalificering.
• Har vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) under det institutionella (eller lokala laboratoriets) normala intervall, vilket bestämts genom multigated acquisition scan (MUGA) eller ekokardiogram.
• Har tidigare fått behandling i adjuvant miljö. Obs: Riktad terapi, anti-CTLA-4 eller anti-PD-1 kan tillåtas.
• Har tidigare fått systemisk behandling för icke-opererbart eller metastaserande melanom annat än riktad terapi enligt inklusionskriterierna ovan.
• Har fått tidigare terapi med en monoklonal antikropp, kemoterapi eller ett prövningsmedel eller apparat inom 4 veckor eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre) före administrering av studiebehandlingen eller inte återhämtat sig (≤Grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av till tidigare administrerade medel.

Undantag från denna regel skulle vara användning av denosumab, vilket inte är uteslutet. Obs: Deltagare med alopeci och ≤Grad 2 neuropati är ett undantag och kan anmäla sig.

• Har tidigare fått strålbehandling inom 2 veckor efter första dosen av studiebehandlingen (cykel 1 dag 1). Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla strålningsrelaterade toxiciteter, inte behöva kortikosteroider och inte ha haft strålningspneumonit.
• Har fått levande vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.
• Deltar för närvarande i eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel eller har använt en prövningsapparat inom 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen.
• har en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra studiens resultat, störa deltagarens deltagande under hela studiens varaktighet eller inte är i deltagarens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.
• Har genomgått en allogen vävnad/fast organtransplantation.
• Har en känd psykiatrisk eller missbrukssjukdom som skulle störa samarbetet med studiens krav.