Sikkerheds- og effektivitetsundersøgelse af Pembrolizumab (MK-3475) kombineret med Lenvatinib (MK-7902/E7080) som førstelinjeintervention hos voksne med avanceret melanom (MK-7902-003/E7080-G000-312/LEAP-003) Udvidelsesstudie

Inklusionskriterier:

• Har histologisk eller cytologisk bekræftet melanom.
• Har uoperabelt trin III eller trin IV melanom i henhold til American Joint Committee on Cancer-retningslinjer, ikke modtagelig for lokal terapi.

• Har været ubehandlet for fremskreden eller metastatisk sygdom bortset fra følgende: a. proto-onkogen B-Raf (BRAF) V600 mutationspositivt melanom kan have modtaget standardbehandling målrettet behandling som førstelinjebehandling for fremskreden eller metastatisk sygdom. Deltagere, der ikke har en BRAF V600-mutation, men som modtog BRAF- eller BRAF/MEKi-behandling, er kvalificerede til at deltage i denne undersøgelse efter diskussion med den medicinske monitor.

  b. Tidligere adjuverende eller neoadjuverende terapi med målrettet terapi eller immunterapi (såsom anti-cytotoksisk T-lymfocyt-associeret protein 4 [CTLA-4], anti-programmeret celledød 1 [anti-PD-1] terapi eller interferon) vil kun være tilladt, hvis tilbagefald ikke opstod under aktiv behandling eller inden for 6 måneder efter behandlingsophør.

• Have dokumentation for BRAF V600-aktiverende mutationsstatus eller samtykke til BRAF V600 mutationstest i screeningsperioden (deltagere med BRAF mutationspositivt melanom samt BRAF vildtype eller ukendt er kvalificerede).
• Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 til 1.
• Har tilstedeværelsen af ​​≥1 målbar læsion ved computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) pr. RECIST 1.1.
• Giver en tumorbiopsi. Deltagerne skal indsende tumorprøve under screening for bekræftelse af tilstrækkeligheden af ​​tumorvæv på et centralt patologisk laboratorium. Deltagere, der ikke indsender en tumorvævsprøve, vil ikke blive randomiseret. Tumorbiopsien opnås muligvis ikke fra en enkelt mållæsion. Bekræftelse af tilstedeværelse af tumorvæv er ikke påkrævet før randomisering.
• Har opløsning af toksiske virkning(er) af den seneste tidligere behandling til grad 1 eller mindre (undtagen alopeci). Hvis deltageren modtog større operation eller strålebehandling på >30 Gray (Gy), skal de være kommet sig over toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen.
• Mandlige deltagere skal acceptere at bruge prævention i behandlingsperioden og i mindst 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen og afstå fra at donere sæd i denne periode.

• Kvindelige deltagere må ikke være gravide, ikke amme, og ≥1 af følgende forhold gælder:

  1. Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) ELLER
  2. En WOCBP, der accepterer at bruge undersøgelsesgodkendt prævention i behandlingsperioden og i mindst 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Deltageren (eller juridisk acceptabel repræsentant) har givet dokumenteret informeret samtykke til undersøgelsen.
• Har tilstrækkeligt kontrolleret blodtryk (BP) med eller uden antihypertensiv medicin, defineret som BP ≤150/90 mmHg ved screening og ingen ændring i antihypertensiv medicin inden for 1 uge før cyklus 1 dag 1.
• Har tilstrækkelig organfunktion.

Ekskluderingskriterier:

• Har en diagnose af immundefekt eller modtager kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt af prednisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling.

Undtagelser omfatter kræft i tidlige stadier (carcinom in situ eller trin 1, ikke-ulcereret primært melanom <1 mm i dybden uden nodal involvering) behandlet med kurativ hensigt, basalcellecarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden, in situ cervikal cancer eller in situ brystkræft, der har gennemgået potentielt helbredende behandling.

• Har kendte aktive centralnervesystemmetastaser og/eller karcinomatøs meningitis.
• Har okulært melanom.
• Har kendt overfølsomhed over for aktive stoffer eller et eller flere af deres hjælpestoffer inklusive tidligere klinisk signifikant overfølsomhedsreaktion på behandling med et andet monoklonalt antistof.
• Har en aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling i de sidste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
• Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
• Har kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion.
• Har kendt historie med eller er positiv for hepatitis B-virus eller hepatitis C-virusinfektion.
• Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede steroider eller aktuel pneumonitis.
• Har en historie med aktiv tuberkulose (Bacillus tuberculosis).
• Har tilstedeværelse af gastrointestinal tilstand, herunder malabsorption, gastrointestinal anastomose eller enhver anden tilstand, der kan påvirke absorptionen af ​​lenvatinib.
• Har haft en større operation inden for 4 uger før cyklus 1 dag 1. Tilstrækkelig sårheling efter større operation skal vurderes klinisk og være løst fuldstændigt før cyklus 1 dag 1.
• Har en allerede eksisterende grad ≥3 gastrointestinal eller ikke-gastrointestinal fistel.
• Har radiografisk tegn på større blodkarinvasion/infiltration.
• Har klinisk signifikant hæmoptyse eller tumorblødning inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Har klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom inden for 12 måneder efter den første dosis af undersøgelsesbehandling, inklusive New York Heart Association klasse III eller IV kongestiv hjerteinsufficiens, ustabil angina, myokardieinfarkt, cerebral vaskulær ulykke eller hjertearytmi forbundet med hæmodynamisk ustabilitet.
• Har urinprotein ≥1 g/24 timer. Bemærk: Deltagere med ≥2+ (≥100 mg/dL) proteinuri ved urinstikprøve (eller urinanalyse) vil gennemgå 24-timers urinopsamling til kvantitativ vurdering af proteinuri.
• Forlængelse af QTcF-interval til >480 ms. Bemærk: Hvis QTcF forlænges til >480 ms i nærvær af en pacemaker, skal du kontakte sponsoren for at afgøre, om det er berettiget.
• Har venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) under det institutionelle (eller lokale laboratorie-) normalområde, som bestemt ved multigated acquisition scan (MUGA) eller ekkokardiogram.
• Har tidligere modtaget behandling i adjuverende omgivelser. Bemærk: Målrettet terapi, anti-CTLA-4 eller anti-PD-1 kan tillades.
• Har modtaget tidligere systemisk behandling for ikke-operabelt eller metastatisk melanom andet end målrettet behandling som angivet i inklusionskriterier ovenfor.
• Har modtaget tidligere behandling med et monoklonalt antistof, kemoterapi eller et forsøgsmiddel eller udstyr inden for 4 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før administration af undersøgelsesbehandling eller ikke restitueret (≤grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger pga. til tidligere administrerede midler.

Undtagelse fra denne regel ville være brugen af ​​denosumab, som ikke er udelukket. Bemærk: Deltagere med alopeci og ≤Grade 2 neuropati er en undtagelse og kan tilmeldes.

• Har modtaget tidligere strålebehandling inden for 2 uger efter første dosis af undersøgelsesbehandling (cyklus 1 dag 1). Deltagerne skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke kræve kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis.
• Har modtaget levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller har brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre deltagerens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller ikke er i deltagerens bedste interesse at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
• Har fået transplanteret allogen væv/fast organ.
• Har en kendt psykiatrisk eller stofmisbrugslidelse, der ville forstyrre samarbejdet med kravene til undersøgelsen.