En fas 2-studie av 9-ING-41 i kombination med kemoterapi hos ungdomar och vuxna med avancerade sarkom

Inklusionskriterier:

• Stratum A: Patienterna måste ha histologiskt bekräftat grad 2 eller 3 mjukdelssarkom som är lokalt avancerat och ooperbart, eller metastaserande, bestående av en av följande undertyper: odifferentierat pleomorft sarkom (malignt fibröst histiocytom), myxofibrosarkom, leiomcludarkom, liomyosarkom -differentierat), angiosarkom, synovialt sarkom, rabdomyosarkom, spindelcellssarkom och höggradigt sarkom NOS.
• Stratum B: Patienter måste ha histologiskt bekräftat bensarkom som är recidiverande eller refraktärt efter frontlinjebehandling bestående av en av följande subtyper: osteosarkom och Ewing-sarkom.
• Patienter måste ha minst ett ställe för mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1. Se avsnitt 12 (Mätning av effekt) för utvärdering av mätbar sjukdom.
• Stratum A: Högst tre tidigare rader av systemisk terapi. Notera att antracyklinbaserad kemoterapi i allmänhet anses vara förstahandsbehandling. Tidigare obehandlade patienter kan registreras enligt den behandlande utredarens gottfinnande.
• Stratum B: Minst en tidigare linje av systemisk terapi.
• Ålder ≥10 år.
• Lansky-poäng ≥50 för patienter <16 år eller ECOG-prestandastatus ≤2 för patienter ≥16 år (Karnofsky ≥50 %, se bilaga A).
• Förväntad livslängd på mer än 12 veckor.

• Patienter måste ha adekvat organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • Hemoglobin ≥8 g/dl
  • absolut neutrofilantal ≥1 000/mcL
  • trombocyter ≥100 000/mcL (transfusionsoberoende)
  • total bilirubin ≤1,5x institutionell övre normalgräns (ULN) (<3,0 mg/dL och direkt bilirubin <1,5 mg/dL om Gilberts syndrom dokumenterats)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3x institutionell ULN (≤ 5 x ULN om levermetastaser finns)
  • kreatinin ≤1,5x institutionell ULN ELLER
  • glomerulär filtrationshastighet (GFR) ≥50 ml/min/1,73 m2
  • PT/INR ≤1,5x institutionell ULN
  • Amylas och lipas ≤1,5x institutionell ULN

• Uttvättningsperiod före cykel 1, dag 1:

  • ≥ 21 dagar sedan senaste dosen av kemoterapi, immunterapi eller terapeutisk strålbehandling.
  • ≥ 28 dagar sedan den senaste tyrosinkinashämmaren (eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast).
  • ≥ 7 dagar sedan senaste fokal palliativ strålbehandling.
  • ≥ 28 dagar sedan större kirurgiskt ingrepp.
• Humant immunbristvirus (HIV)-infekterade patienter på effektiv antiretroviral terapi med odetekterbar virusmängd inom 6 månader är berättigade till denna studie.
• För patienter med tecken på kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion måste HBV-virusmängden vara omöjlig att upptäcka vid suppressiv terapi, om indicerat.
• Patienter med en historia av hepatit C-virus (HCV)-infektion måste ha behandlats och botats. För patienter med HCV-infektion som för närvarande behandlas är de berättigade om de har en odetekterbar HCV-virusmängd.
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest vid registrering och inom 7 dagar efter första studiebehandlingen.
• Effekterna av 9-ING-41 på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom andra terapeutiska medel som används i denna studie är kända för att vara teratogena, måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart och för studiedeltagandets varaktighet. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Kvinnor får inte amma under studiedeltagandet. Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också acceptera att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 90 dagar efter avslutad administrering av 9-ING-41.
• Patienterna måste gå med på att tillhandahålla tumörvävnad, antingen färskt eller arkivprov av primär tumör och/eller metastaserande lesion. Om tumörvävnad inte är tillgänglig, diskutera med huvudforskaren.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• Patienter med andra sarkomhistologier än de som anges ovan kommer att exkluderas.
• Tidigare behandling med 9-ING-41, gemcitabin eller docetaxel.
• Patienter som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av tidigare anti-cancerterapi (dvs. har kvarvarande toxicitet > grad 1) med undantag för alopeci.
• Patienter som får andra undersökningsmedel för behandling av deras sarkom.
• Patienter som är gravida eller ammar.
• Patienter med obehandlade hjärn- eller meningeala metastaser. Patienter med metastaser i anamnesen är berättigade förutsatt att de inte kräver pågående steroidbehandling och har visat klinisk och röntgenmässig stabilitet i minst 14 dagar efter definitiv behandling.
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som 9-ING-41, gemcitabin, docetaxel eller andra medel som används i studien.
• Patienter med okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Har haft en tidigare (inom 2 år) eller har en aktuell malignitet annan än målcancern med undantag för kurativt behandlade lokala tumörer inklusive cancer in situ i bröstet eller livmoderhalsen, basal- eller skivepitelcancer i huden eller prostatacancer med Gleason Grade < 6 och prostataspecifikt antigen inom normalområdet.
• Har något medicinskt och/eller socialt tillstånd som enligt utredarens uppfattning skulle hindra studiedeltagande.