Een fase 2-onderzoek van 9-ING-41 in combinatie met chemotherapie bij adolescenten en volwassenen met gevorderde sarcomen

Inclusiecriteria:

• Stratum A: Patiënten moeten histologisch bevestigde graad 2 of 3 weke delen sarcoom hebben dat lokaal gevorderd en inoperabel of metastatisch is, bestaande uit een van de volgende subtypes: ongedifferentieerd pleomorf sarcoom (kwaadaardig fibreus histiocytoom), myxofibrosarcoom, leiomyosarcoom, liposarcoom (met uitzondering van -gedifferentieerd), angiosarcoom, synoviaal sarcoom, rabdomyosarcoom, spindelcelsarcoom en hooggradig sarcoom NNO.
• Stratum B: Patiënten moeten histologisch bevestigd botsarcoom hebben dat recidiverend of refractair is na eerstelijnstherapie bestaande uit een van de volgende subtypen: osteosarcoom en Ewing-sarcoom.
• Patiënten moeten ten minste één plaats van meetbare ziekte hebben volgens RECIST 1.1. Zie paragraaf 12 (Meting van effect) voor de evaluatie van meetbare ziekte.
• Stratum A: niet meer dan drie eerdere lijnen van systemische therapie. Merk op dat op anthracycline gebaseerde chemotherapie over het algemeen als eerstelijnstherapie wordt beschouwd. Eerder onbehandelde patiënten kunnen worden opgenomen naar goeddunken van de behandelend onderzoeker.
• Stratum B: ten minste één eerdere lijn van systemische therapie.
• Leeftijd ≥10 jaar.
• Lansky-score ≥50 voor patiënten <16 jaar of ECOG-prestatiestatus ≤2 voor patiënten ≥16 jaar (Karnofsky ≥50%, zie bijlage A).
• Levensverwachting van meer dan 12 weken.

• Patiënten moeten een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Hemoglobine ≥8 g/dl
  • absoluut aantal neutrofielen ≥1.000/mcl
  • bloedplaatjes ≥100.000/mcl (transfusie-onafhankelijk)
  • totaal bilirubine ≤1,5x institutionele bovengrens van normaal (ULN) (<3,0 mg/dl en direct bilirubine <1,5 mg/dl indien gedocumenteerd syndroom van Gilbert)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3x institutionele ULN (≤ 5 x ULN als levermetastasen aanwezig zijn)
  • creatinine ≤1,5x institutionele ULN OR
  • glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) ≥50 ml/min/1,73 m2
  • PT/INR ≤1,5x institutionele ULN
  • Amylase en lipase ≤1,5x institutionele ULN

• Wash-out-periode voorafgaand aan cyclus 1, dag 1:

  • ≥ 21 dagen sinds de laatste dosis chemotherapie, immunotherapie of therapeutische bestraling.
  • ≥ 28 dagen sinds de laatste tyrosinekinaseremmer (of 5 halfwaardetijden, welke korter is).
  • ≥ 7 dagen sinds de laatste focale palliatieve bestralingsbehandeling.
  • ≥ 28 dagen sinds grote chirurgische ingreep.
• Met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) geïnfecteerde patiënten die binnen 6 maanden een effectieve antiretrovirale therapie ondergaan met een niet-detecteerbare virale belasting, komen in aanmerking voor deze studie.
• Voor patiënten met tekenen van een chronische infectie met het hepatitis B-virus (HBV), moet de HBV-virale belasting ondetecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen. Patiënten met een HCV-infectie die momenteel worden behandeld, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale belasting hebben.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben bij registratie en binnen 7 dagen na de eerste onderzoekstherapie.
• De effecten van 9-ING-41 op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat bekend is dat andere therapeutische middelen die in dit onderzoek zijn gebruikt teratogeen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van studiedeelname. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Vrouwen mogen tijdens deelname aan het onderzoek geen borstvoeding geven. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van hun deelname aan het onderzoek en 90 dagen na voltooiing van de toediening van 9-ING-41.
• Patiënten moeten ermee instemmen om tumorweefsel te verstrekken, hetzij vers of archiefmonster van primaire tumor en/of gemetastaseerde laesie. Als er geen tumorweefsel aanwezig is, bespreek dit dan met de hoofdonderzoeker.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met andere sarcoomhistologieën dan hierboven vermeld, worden uitgesloten.
• Voorafgaande behandeling met 9-ING-41, gemcitabine of docetaxel.
• Patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van eerdere antikankertherapie (d.w.z. resttoxiciteit > Graad 1 hebben), met uitzondering van alopecia.
• Patiënten die andere onderzoeksgeneesmiddelen krijgen voor de behandeling van hun sarcoom.
• Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven.
• Patiënten met onbehandelde hersen- of meningeale metastasen. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van metastasen komen in aanmerking op voorwaarde dat ze geen voortdurende behandeling met steroïden nodig hebben en klinische en radiografische stabiliteit hebben getoond gedurende ten minste 14 dagen na definitieve therapie.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als 9-ING-41, gemcitabine, docetaxel of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt.
• Patiënten met ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Een eerdere (binnen 2 jaar) of huidige maligniteit heeft gehad anders dan de doelkanker, met uitzondering van curatief behandelde lokale tumoren, waaronder carcinoma in situ van de borst of baarmoederhals, basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, of prostaatkanker met Gleason graad < 6 en prostaatspecifiek antigeen binnen normaal bereik.
• Heeft een medische en/of sociale aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, deelname aan het onderzoek in de weg staat.