En fase 2-studie av 9-ING-41 kombinert med kjemoterapi hos ungdom og voksne med avanserte sarkomer

Inklusjonskriterier:

• Stratum A: Pasienter må ha histologisk bekreftet grad 2 eller 3 bløtvevssarkom som er lokalt fremskreden og ikke-opererbar, eller metastatisk, bestående av en av følgende undertyper: udifferensiert pleomorft sarkom (malignt fibrøst histiocytom), myxofibrosarkom, leiomclyosarkom, leiomklosarkom -differensiert), angiosarkom, synovialt sarkom, rabdomyosarkom, spindelcellesarkom og høygradig sarkom NOS.
• Stratum B: Pasienter må ha histologisk bekreftet bensarkom som er residiverende eller refraktær etter frontlinjebehandling bestående av en av følgende undertyper: osteosarkom og Ewing-sarkom.
• Pasienter må ha minst ett sted for målbar sykdom ved RECIST 1.1. Se avsnitt 12 (Måling av effekt) for evaluering av målbar sykdom.
• Stratum A: Ikke mer enn tre tidligere linjer med systemisk terapi. Merk at antracyklinbasert kjemoterapi generelt anses som førstelinjebehandling. Tidligere ubehandlede pasienter kan bli registrert etter den behandlende utrederens skjønn.
• Stratum B: Minst én tidligere linje med systemisk terapi.
• Alder ≥10 år.
• Lansky-score ≥50 for pasienter <16 år eller ECOG-ytelsesstatus ≤2 for pasienter ≥16 år (Karnofsky ≥50 %, se vedlegg A).
• Forventet levealder over 12 uker.

• Pasienter må ha tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • Hemoglobin ≥8 g/dl
  • absolutt nøytrofiltall ≥1000/mcL
  • blodplater ≥100 000/mcL (transfusjonsuavhengig)
  • total bilirubin ≤1,5x institusjonell øvre normalgrense (ULN) (<3,0 mg/dL og direkte bilirubin <1,5 mg/dL hvis dokumentert Gilberts syndrom)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3x institusjonell ULN (≤ 5 x ULN hvis levermetastaser er tilstede)
  • kreatinin ≤1,5x institusjonell ULN ELLER
  • glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) ≥50 ml/min/1,73 m2
  • PT/INR ≤1,5x institusjonell ULN
  • Amylase og lipase ≤1,5x institusjonell ULN

• Utvaskingsperiode før syklus 1, dag 1:

  • ≥ 21 dager siden siste dose med kjemoterapi, immunterapi eller terapeutisk strålebehandling.
  • ≥ 28 dager siden siste tyrosinkinasehemmer (eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest).
  • ≥ 7 dager siden siste fokal palliativ strålebehandling.
  • ≥ 28 dager siden større kirurgisk inngrep.
• Pasienter som er infisert med humant immunsviktvirus (HIV) på effektiv antiretroviral terapi med upåviselig viral belastning innen 6 måneder er kvalifisert for denne studien.
• For pasienter med tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, må HBV-virusmengden være uoppdagelig ved suppressiv terapi, hvis indisert.
• Pasienter med en historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon må ha blitt behandlet og helbredet. For pasienter med HCV-infeksjon som for tiden er på behandling, er de kvalifisert hvis de har en uoppdagelig HCV-virusmengde.
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest ved registrering og innen 7 dager etter første studiebehandling.
• Effekten av 9-ING-41 på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi andre terapeutiske midler brukt i denne studien er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og for varighet av studiedeltakelsen. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Kvinner kan ikke amme under studiedeltakelsen. Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen må også godta å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 90 dager etter fullført 9-ING-41-administrasjon.
• Pasienter må godta å gi tumorvev, enten fersk eller arkivprøve av primærtumor og/eller metastatisk lesjon. Hvis tumorvev ikke er tilgjengelig, diskuter med hovedetterforsker.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med andre sarkomhistologier enn de som er oppført ovenfor vil bli ekskludert.
• Tidligere behandling med 9-ING-41, gemcitabin eller docetaxel.
• Pasienter som ikke har kommet seg etter uønskede hendelser på grunn av tidligere anti-kreftbehandling (dvs. har gjenværende toksisitet > grad 1) med unntak av alopecia.
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler for behandling av sarkomet.
• Pasienter som er gravide eller ammende.
• Pasienter med ubehandlede hjerne- eller meningealmetastaser. Personer med metastaser i anamnesen er kvalifisert forutsatt at de ikke krever pågående steroidbehandling og har vist klinisk og radiografisk stabilitet i minst 14 dager etter endelig behandling.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som 9-ING-41, gemcitabin, docetaxel eller andre midler brukt i studien.
• Pasienter med ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
• Har hatt en tidligere (innen 2 år) eller har en annen malignitet enn målkreften med unntak av kurativt behandlede lokale svulster inkludert karsinom in situ i brystet eller livmorhalsen, basal- eller plateepitelkarsinom i huden, eller prostatakreft med Gleason Grade < 6 og prostataspesifikt antigen innenfor normalområdet.
• Har en medisinsk og/eller sosial tilstand som etter utrederens oppfatning vil utelukke studiedeltakelse.