Eine Phase-2-Studie zu 9-ING-41 in Kombination mit Chemotherapie bei Jugendlichen und Erwachsenen mit fortgeschrittenen Sarkomen

Einschlusskriterien:

• Stratum A: Die Patienten müssen ein histologisch bestätigtes Weichteilsarkom Grad 2 oder 3 haben, das lokal fortgeschritten und nicht resezierbar oder metastasiert ist und aus einem der folgenden Subtypen besteht: undifferenziertes pleomorphes Sarkom (malignes fibröses Histiozytom), Myxofibrosarkom, Leiomyosarkom, Liposarkom (außer Well -differenziert), Angiosarkom, Synovialsarkom, Rhabdomyosarkom, Spindelzellsarkom und hochgradiges NOS-Sarkom.
• Stratum B: Die Patienten müssen ein histologisch bestätigtes Knochensarkom haben, das nach einer Erstlinientherapie, bestehend aus einem der folgenden Subtypen, rezidiviert oder refraktär ist: Osteosarkom und Ewing-Sarkom.
• Die Patienten müssen mindestens eine Stelle mit messbarer Erkrankung nach RECIST 1.1 aufweisen. Siehe Abschnitt 12 (Messung der Wirkung) für die Bewertung einer messbaren Erkrankung.
• Stratum A: Nicht mehr als drei vorherige systemische Therapielinien. Zu beachten ist, dass die Anthrazyklin-basierte Chemotherapie im Allgemeinen als Erstlinientherapie gilt. Zuvor unbehandelte Patienten können nach Ermessen des behandelnden Prüfarztes aufgenommen werden.
• Stratum B: Mindestens eine vorherige Linie der systemischen Therapie.
• Alter ≥10 Jahre.
• Lansky-Score ≥ 50 für Patienten < 16 Jahre oder ECOG-Leistungsstatus ≤ 2 für Patienten ≥ 16 Jahre (Karnofsky ≥ 50 %, siehe Anhang A).
• Lebenserwartung von mehr als 12 Wochen.

• Die Patienten müssen eine angemessene Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • Hämoglobin ≥8 g/dl
  • absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.000/μl
  • Blutplättchen ≥ 100.000/μl (transfusionsunabhängig)
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (< 3,0 mg/dL und direktes Bilirubin < 1,5 mg/dL bei dokumentiertem Gilbert-Syndrom)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 x ULN der Institution (≤ 5 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind)
  • Kreatinin ≤ 1,5 x institutioneller ULN ODER
  • glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥50 ml/min/1,73 m2
  • PT/INR ≤1,5x ULN der Institution
  • Amylase und Lipase ≤1,5x institutionelle ULN

• Auswaschphase vor Zyklus 1, Tag 1:

  • ≥ 21 Tage seit der letzten Chemotherapie, Immuntherapie oder therapeutischen Strahlenbehandlung.
  • ≥ 28 Tage seit dem letzten Tyrosinkinase-Inhibitor (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Wert kürzer ist).
  • ≥ 7 Tage seit der letzten fokalen palliativen Strahlenbehandlung.
  • ≥ 28 Tage seit dem größeren chirurgischen Eingriff.
• Patienten, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind und eine wirksame antiretrovirale Therapie erhalten und innerhalb von 6 Monaten eine nicht nachweisbare Viruslast aufweisen, sind für diese Studie geeignet.
• Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) darf die HBV-Viruslast bei einer gegebenenfalls angezeigten Suppressionstherapie nicht nachweisbar sein.
• Patienten mit einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen bei der Registrierung und innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Studientherapie einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben.
• Die Auswirkungen von 9-ING-41 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil andere in dieser Studie verwendete Therapeutika als teratogen bekannt sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt und für die Anwendung einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen Dauer der Studienteilnahme. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Frauen dürfen während der Studienteilnahme nicht stillen. Männer, die in dieses Protokoll aufgenommen oder behandelt werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 90 Tage nach Abschluss der 9-ING-41-Verabreichung eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Die Patienten müssen zustimmen, Tumorgewebe bereitzustellen, entweder frische oder archivierte Proben des Primärtumors und/oder der metastatischen Läsion. Wenn kein Tumorgewebe verfügbar ist, besprechen Sie dies mit dem leitenden Prüfarzt.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit anderen als den oben aufgeführten Sarkom-Histologien werden ausgeschlossen.
• Vorbehandlung mit 9-ING-41, Gemcitabin oder Docetaxel.
• Patienten, die sich nicht von unerwünschten Ereignissen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1 aufweisen), mit Ausnahme von Alopezie.
• Patienten, die andere Prüfpräparate zur Behandlung ihres Sarkoms erhalten.
• Schwangere oder stillende Patientinnen.
• Patienten mit unbehandelten Hirn- oder Hirnhautmetastasen. Patienten mit Metastasen in der Vorgeschichte sind geeignet, sofern sie keine laufende Steroidbehandlung benötigen und eine klinische und röntgenologische Stabilität für mindestens 14 Tage nach der endgültigen Therapie gezeigt haben.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie 9-ING-41, Gemcitabin, Docetaxel oder andere in der Studie verwendete Wirkstoffe zurückzuführen sind.
• Patienten mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Hatte früher (innerhalb von 2 Jahren) oder hat eine aktuelle bösartige Erkrankung, die nicht der Zielkrebs ist, mit Ausnahme von kurativ behandelten lokalen Tumoren, einschließlich Carcinoma in situ der Brust oder des Gebärmutterhalses, Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder Prostatakrebs mit Gleason-Grad < 6 und prostataspezifisches Antigen im normalen Bereich.
• Hat einen medizinischen und / oder sozialen Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme an der Studie ausschließen würde.