Nationell kohort av kolorektal cancer med mikrosatellitinstabilitet

Kolorektalcancer med mikrosatellitinstabilitet De tre huvudsakliga vägarna för kolorektal karcinogenes är kromosomal instabilitet (75 % av CRC), mikrosatellitinstabilitet (15 % av CRC) och CpG-öhypermetylering eller CIMP (CpG-ömetylatorfenotyp) (25 % av CRC).

Mikrosatellitinstabilitet (MSI) eller RER+ (replikationsfel) fenotyp är relaterad till en förvärvad eller ärvd inaktivering av MMR-systemet (felmatchningsreparation) av DNA-felparningsreparation. I MSI CRCs associerade med Lynch syndrom eller HNPCC (ärftlig nonpolyposis kolorektal cancer) (3% av CRCs), finns det en könslinjemutation i en av generna i MMR-systemet, huvudsakligen MLH1 eller MSH2, mer sällan MSH6 eller PMS2. I sporadiska MSI-cancer, som ofta observeras hos äldre, är förlusten av MMR-systemets funktion kopplad till en biallel hypermetylering av CpG-öarna av MLH1-genpromotorn som orsakar dess inaktivering. Molekylär individualisering av CRC har gjort det möjligt att identifiera tumörundergrupper, såsom MSI CRC, som är mer homogena när det gäller deras progressionsväg, men effekten när det gäller prognos och behandlingskänslighet återstår att klargöra.

Prognos och kemosensitivitet för kolorektala cancerformer med mikrosatellitinstabilitet MSI CRC är associerade med en bättre prognos efter botande kirurgi än CRC utan mikrosatellitinstabilitet (MSS). Däremot indikerar retrospektiva analyser av randomiserade studier att patienter med MSI CRC inte verkar dra nytta av adjuvant 5-FU-baserad kemoterapi i motsats till patienter med MSS CRC. Ändå verkar fördelen med adjuvant kemoterapi med FOLFOX bevaras. Identifieringen av prognostiska markörer i denna undergrupp av patienter är därför avgörande för att besluta om adjuvant kemoterapi, vars effektivitet för närvarande diskuteras i MSI CRC.

Hittills finns det mycket få data om metastaserande MSI CRC. Metastaserande former är sällsynta (cirka 5% av metastaserande CRC), men tros vara associerade med kemoresistens och dålig prognos. Ändå är data mycket sparsamma och det finns inga data om användningen av moderna kemoterapier och riktade terapier vid metastaserande MSI CRC. Därför är det viktigt att karakterisera kemosensitiviteten hos metastaserande former för att kunna erbjuda den bästa behandlingen till patienterna.

Nya data visar signifikant effektivitet av immunkontrollpunktshämmare i MSI CRC, inklusive anti-PD1. Dessa tumörer uppvisar faktiskt ett stort antal mutationer som genererar immunogena neo-antigener. Således är flykt från antitumörimmunitet en viktig mekanism för progression av MSI CRC.

Prognostiska och prediktiva faktorer för svar på kemoterapi vid kolorektal cancer med mikrosatellitinstabilitet De kliniska prediktiva faktorerna för återfall efter kurativ CRC-kirurgi är kända (lymfkörtelpåverkan, T4-stadium, VELIPI-kriterier (vaskulära emboli, perineurala höljen och lymfatiska emboli), dåligt differentierade tumör, analys av färre än 12 noder, tumörperforering och tydlig tarmobstruktion). Dessa kriterier har endast studerats i MSI CRC retrospektivt. En stor fransk retrospektiv studie av MSI CRC inkluderade 521 MSI CRC. Fyra oberoende prediktorer för återfallsfri överlevnad identifierades, ålder (HR=1,02; 95 %IC 1,00-1,04, p=0,014), initial tarmobstruktion (HR=2,33; 95 %CI 1,29-4,23, p=0,005), vaskulära emboli (HR=2,27; 95 %IC 1,41-3,63, p<0,001) och steg T4 (HR=2,09; 95 %IC 1,28-3,40, p=0,003). Det bör noteras att, till skillnad från MSS CRC, verkar den prognostiska effekten av lymfkörtelinblandning vara liten. Detta arbete är ändå begränsat av saknade data (5-30%), fördomar relaterade till retrospektiv analys och frånvaron av exploaterbara molekylära analyser (särskilt KRAS- och BRAF-mutation). Dessa data kan valideras prospektivt från COLOMIN 2-kohorten.

I stadium III MSI CRC rekommenderas adjuvant kemoterapi med FOLFOX. Å andra sidan, i stadium II MSI CRC, rekommenderas enkel övervakning med tanke på den goda prognosen. Icke desto mindre, vid vaskulär emboli och/eller T4-stadium i MSI stadium II CRC, blir risken för återfall kliniskt signifikant (mer än 20 % efter 2 år) och väcker därför frågan om adjuvant behandling från fall till fall. . Faktum är att i högriskstadium II MSI CRC, verkar FOLFOX ge en fördel när det gäller återfallsfri överlevnad jämfört med enbart kirurgi. COLOMIN 2-kohorten kommer att möjliggöra prospektiv bekräftelse av dessa tumörers kemokänslighet för oxaliplatin.

Många molekylära och immunhistokemiska faktorer, prognostiska eller förutsägande av svar på adjuvant kemoterapi, har nyligen identifierats i CRC (KRAS, BRAF, TP53, PI3KCA-mutationer, CIMP-fenotyp, SMAD4, immunsvar...). Dessa markörer har mestadels studerats i alla CRC, men inte specifikt i undergruppen av MSI CRC. Alla dessa molekylära och immunhistokemiska faktorer måste karakteriseras bättre i en stor kohort av MSI CRC för att bestämma deras exakta frekvenser, deras associationer med varandra, deras prognostiska och prediktiva värden för svar på kemoterapi. Konstitutionen av en biologisk samling i COLOMIN 2 kommer att möjliggöra analys av olika biomarkörer. Till exempel är BRAF-mutationen (V600E) associerad med en dålig prognos vid CRC. Ändå förblir dess prognostiska inverkan diskuterad i MSI CRC, medan mer än 50% av MSI CRC är BRAF-muterade. COLOMIN 2 kommer att bedöma den prognostiska effekten av BRAF-mutation i MSI CRC.