Национальная когорта колоректального рака с микросателлитной нестабильностью

Колоректальный рак с микросателлитной нестабильностью Тремя основными путями колоректального канцерогенеза являются хромосомная нестабильность (75% CRC), микросателлитная нестабильность (15% CRC) и гиперметилирование CpG-островков или CIMP (фенотип метилатора CpG-островков) (25% CRC).

Фенотип микросателлитной нестабильности (MSI) или RER+ (ошибки репликации) связан с приобретенной или наследственной инактивацией системы MMR (восстановление несоответствия) системы восстановления несоответствия ДНК. В MSI CRC, связанных с синдромом Линча или HNPCC (наследственный неполипозный колоректальный рак) (3% CRC), имеется мутация зародышевой линии в одном из генов системы MMR, в основном MLH1 или MSH2, реже MSH6 или PMS2. При спорадическом раке MSI, часто наблюдаемом у пожилых людей, потеря функции системы MMR связана с биаллельным гиперметилированием CpG-островков промотора гена MLH1, вызывающим его инактивацию. Молекулярная индивидуализация CRC позволила идентифицировать подгруппы опухолей, такие как MSI CRC, которые более однородны с точки зрения пути их прогрессирования, но влияние с точки зрения прогноза и чувствительности к лечению еще предстоит выяснить.

Прогноз и химиочувствительность колоректального рака с микросателлитной нестабильностью MSI CRC связаны с лучшим прогнозом после хирургического лечения, чем CRC без микросателлитной нестабильности (MSS). Напротив, ретроспективный анализ рандомизированных исследований показывает, что пациенты с MSI CRC, по-видимому, не получают пользы от адъювантной химиотерапии на основе 5-FU в отличие от пациентов с MSS CRC. Тем не менее, преимущества адъювантной химиотерапии с помощью FOLFOX, по-видимому, сохраняются. Таким образом, идентификация прогностических маркеров в этой подгруппе пациентов необходима для принятия решения о адъювантной химиотерапии, эффективность которой в настоящее время обсуждается в MSI CRC.

На сегодняшний день очень мало данных о метастатическом MSI CRC. Метастатические формы встречаются редко (около 5% метастатических КРР), но считается, что они связаны с химиорезистентностью и неблагоприятным прогнозом. Тем не менее, данные очень скудны и отсутствуют данные об использовании современной химиотерапии и таргетной терапии при метастатическом MSI CRC. Таким образом, важно охарактеризовать химиочувствительность метастатических форм, чтобы предложить пациентам наилучшее лечение.

Недавние данные показывают значительную эффективность ингибиторов иммунных контрольных точек при MSI CRC, включая анти-PD1. Действительно, эти опухоли представляют большое количество мутаций, генерирующих иммуногенные неоантигены. Таким образом, уход от противоопухолевого иммунитета является основным механизмом прогрессирования CRC MSI.

Прогностические и прогностические факторы ответа на химиотерапию при колоректальном раке с микросателлитной нестабильностью Клинические прогностические факторы рецидива после хирургического лечения КРР известны (поражение лимфатических узлов, стадия Т4, критерии VELIPI (сосудистые эмболы, периневральные влагалища и лимфатические эмболы), малодифференцированные опухоль, анализ менее 12 узлов, перфорация опухоли и явная кишечная непроходимость). Эти критерии изучались только ретроспективно в MSI CRC. Большое ретроспективное исследование MSI CRC во Франции включало 521 CRC MSI. Выявлено четыре независимых предиктора безрецидивной выживаемости: возраст (HR=1,02; 95%ИК 1,00-1,04, р=0,014), исходная кишечная непроходимость (ОР=2,33; 95% ДИ 1,29-4,23, p=0,005), сосудистые эмболы (HR=2,27; 95%IC 1,41-3,63, р<0,001) и стадии Т4 (ОР=2,09; 95%ИК 1,28-3,40, р=0,003). Следует отметить, что, в отличие от CRC MSS, прогностическое влияние поражения лимфатических узлов, по-видимому, невелико. Тем не менее, эта работа ограничена отсутствием данных (5-30%), ошибками, связанными с ретроспективным анализом, и отсутствием пригодных для использования молекулярных анализов (в частности, мутация KRAS и BRAF). Эти данные могут быть проверены проспективно в когорте COLOMIN 2.

При III стадии MSI CRC рекомендуется адъювантная химиотерапия препаратом FOLFOX. С другой стороны, при II стадии MSI CRC рекомендуется простое наблюдение, учитывая хороший прогноз. Тем не менее, в случае сосудистой эмболии и/или стадии Т4 при MSI стадии II КРР риск рецидива становится клинически значимым (более 20% за 2 года), в связи с чем возникает вопрос об адъювантной терапии в каждом конкретном случае. . Действительно, при MSI CRC II стадии высокого риска FOLFOX, по-видимому, обеспечивает преимущество с точки зрения безрецидивной выживаемости по сравнению с только хирургическим вмешательством. Когорта COLOMIN 2 позволит проспективно подтвердить химиочувствительность этих опухолей к оксалиплатину.

Многие молекулярные и иммуногистохимические факторы, прогностические или прогнозирующие ответ на адъювантную химиотерапию, были недавно идентифицированы при CRC (мутации KRAS, BRAF, TP53, PI3KCA, фенотип CIMP, SMAD4, иммунный ответ...). Эти маркеры в основном изучались при всех CRC, но не конкретно в подгруппе MSI CRC. Все эти молекулярные и иммуногистохимические факторы необходимо лучше охарактеризовать в большой когорте MSI CRC, чтобы определить их точную частоту, их ассоциации друг с другом, их прогностические и прогностические значения ответа на химиотерапию. Создание биологической коллекции в COLOMIN 2 позволит проводить анализ различных биомаркеров. Например, мутация BRAF (V600E) связана с неблагоприятным прогнозом при КРР. Тем не менее, его прогностическое значение остается спорным для MSI CRC, тогда как более 50% MSI CRC имеют мутацию BRAF. COLOMIN 2 оценит прогностическое влияние мутации BRAF на MSI CRC.