マイクロサテライト不安定性を伴う結腸直腸癌の全国コホート

マイクロサテライト不安定性を伴う結腸直腸がん 結腸直腸発がんの 3 つの主な経路は、染色体不安定性 (CRC の 75%)、マイクロサテライト不安定性 (CRC の 15%)、および CpG アイランドの高メチル化または CIMP (CpG アイランド メチレーター表現型) (CRC の 25%) です。

マイクロサテライト不安定性 (MSI) または RER+ (複製エラー) 表現型は、DNA ミスマッチ修復の MMR (ミスマッチ修復) システムの後天的または遺伝的不活性化に関連しています。 リンチ症候群またはHNPCC（遺伝性非ポリポーシス結腸直腸がん）に関連するMSI CRC（CRCの3％）では、MMR系の遺伝子の1つに生殖細胞変異があり、基本的にMLH1またはMSH2であり、MSH6またはPMS2はまれです。 高齢者によく見られる散発性 MSI がんでは、MMR システムの機能喪失が、MLH1 遺伝子プロモーターの CpG アイランドの両アレル過剰メチル化に関連しており、その不活性化が引き起こされます。 CRC の分子的個別化により、MSI CRC などの進行経路に関してより均一な腫瘍サブグループの同定が可能になりましたが、予後および治療感度に関する影響はまだ明らかにされていません。

マイクロサテライト不安定性を伴う結腸直腸癌の予後と化学療法感受性 MSI CRC は、マイクロサテライト不安定性 (MSS) を伴わない CRC よりも治癒手術後の予後が良好です。 対照的に、無作為化試験のレトロスペクティブ分析では、MSS CRC 患者とは対照的に、MSI CRC 患者は補助 5-FU ベースの化学療法の恩恵を受けていないようであることが示されています。 それにもかかわらず、FOLFOXによる補助化学療法の利点は維持されているようです。 したがって、このサブグループの患者における予後マーカーの特定は、補助化学療法を決定するために不可欠であり、その有効性は現在 MSI CRC で議論されています。

今日まで、転移性 MSI CRC に関するデータはほとんどありません。 転移性形態はまれですが（転移性CRCの約5％）、化学療法抵抗性と予後不良に関連すると考えられています . それにもかかわらず、データは非常にまばらであり、転移性 MSI CRC における最新の化学療法および標的療法の使用に関するデータはありません。 したがって、患者に最良の治療を提供するために、転移性形態の化学感受性を特徴付けることが重要です。

最近のデータは、抗 PD1 を含む MSI CRC における免疫チェックポイント阻害剤の有意な有効性を示しています。 実際、これらの腫瘍は、免疫原性ネオ抗原を生成する多数の変異を示します。 したがって、抗腫瘍免疫からの脱出は、MSI CRCの進行の主要なメカニズムです。

マイクロサテライト不安定性を伴う結腸直腸癌における化学療法に対する反応の予後因子および予測因子 根治的 CRC 手術後の再発の臨床的予測因子が知られている (リンパ節転移、T4 ステージ、VELIPI 基準 (血管塞栓、神経鞘周囲およびリンパ管塞栓)、低分化型)腫瘍、12個未満のリンパ節の分析、腫瘍穿孔、および明らかな腸閉塞）。 これらの基準は、遡及的に MSI CRC でのみ研究されています。 MSI CRC に関する大規模なフランスのレトロスペクティブ研究には、521 の MSI CRC が含まれていました。 無再発生存の4つの独立した予測因子、年齢が特定されました（HR = 1.02; 95% IC 1.00-1.04、 p=0.014)、初期腸閉塞 (HR=2.33; 95%CI 1.29-4.23、 p=0.005)、血管塞栓 (HR=2.27; 95% IC 1.41-3.63、 p<0.001)、ステージ T4 (HR=2.09; 95% IC 1.28-3.40、 p=0.003)。 MSS CRC とは異なり、リンパ節転移の予後への影響は小さいように見えることに注意する必要があります。 それにもかかわらず、この作業はデータの欠落 (5 ～ 30%)、レトロスペクティブ分析に関連するバイアス、および利用可能な分子分析の欠如 (特に KRAS および BRAF 変異) によって制限されています。 これらのデータは、COLOMIN 2 コホートから前向きに検証できます。

ステージ III の MSI CRC では、FOLFOX による補助化学療法が推奨されます。 一方、ステージ II の MSI CRC では、予後が良好なため、単純なサーベイランスが推奨されます。 それにもかかわらず、血管塞栓および/または MSI ステージ II CRC の T4 ステージの場合、再発のリスクは臨床的に重大になり (2 年で 20% 以上)、したがってケースバイケースで補助療法の問題が生じます。 . 実際、高リスクのステージ II MSI CRC では、FOLFOX は手術単独と比較して無再発生存という点で利点があるようです。 COLOMIN 2 コホートにより、これらの腫瘍のオキサリプラチンに対する化学感受性の前向きな確認が可能になります。

予後またはアジュバント化学療法に対する反応を予測する多くの分子的および免疫組織化学的因子が、CRC で最近同定されました (KRAS、BRAF、TP53、PI3KCA 変異、CIMP 表現型、SMAD4、免疫反応など)。 これらのマーカーは、主にすべての CRC で研究されていますが、特に MSI CRC のサブグループでは研究されていません。 これらすべての分子的および免疫組織化学的因子は、正確な頻度、相互の関連性、化学療法に対する応答の予後および予測値を決定するために、MSI CRC の大規模なコホートでよりよく特徴付けられる必要があります。 COLOMIN 2 の生物学的コレクションの構成により、さまざまなバイオマーカーの分析が可能になります。 たとえば、BRAF 変異 (V600E) は、CRC の予後不良と関連しています。 それにもかかわらず、その予後への影響は MSI CRC で議論されたままですが、MSI CRC の 50% 以上は BRAF 変異です。 COLOMIN 2 は、MSI CRC における BRAF 変異の予後への影響を評価します。