Nasjonal kohort av tykktarmskreft med mikrosatellitt-ustabilitet

Kolorektale kreftformer med mikrosatellitt-ustabilitet De 3 hovedveiene for kolorektal karsinogenese er kromosomal ustabilitet (75 % av CRC-er), mikrosatellitt-ustabilitet (15 % av CRC-er) og CpG-øyhypermetylering eller CIMP (CpG-øymetylatorfenotype) (25 % av CRC-er).

Mikrosatellitt-ustabilitet (MSI) eller RER+ (replikasjonsfeil) fenotype er relatert til en ervervet eller arvet inaktivering av MMR-systemet (mismatch repair) for DNA-mismatch-reparasjon. I MSI CRC-er assosiert med Lynch-syndrom eller HNPCC (arvelig nonpolyposis colorectal cancer) (3 % av CRC-er), er det en kimlinjemutasjon i ett av genene til MMR-systemet, hovedsakelig MLH1 eller MSH2, mer sjelden MSH6 eller PMS2. I sporadiske MSI-kreftformer, ofte observert hos eldre, er tap av funksjon av MMR-systemet knyttet til en biallel hypermetylering av CpG-øyene til MLH1-genpromotoren som forårsaker inaktivering av det. Molekylær individualisering av CRC-er har tillatt identifisering av tumorundergrupper, slik som MSI CRC-er, som er mer homogene når det gjelder deres progresjonsvei, men virkningen når det gjelder prognose og behandlingsfølsomhet gjenstår å avklare.

Prognose og kjemosensitivitet for kolorektal kreft med mikrosatellitt-ustabilitet MSI CRC-er er assosiert med en bedre prognose etter kurativ kirurgi enn CRC-er uten mikrosatellitt-instabilitet (MSS). Derimot indikerer retrospektive analyser av randomiserte studier at pasienter med MSI CRC ikke ser ut til å ha nytte av adjuvant 5-FU-basert kjemoterapi i motsetning til pasienter med MSS CRC. Likevel ser det ut til at fordelen med adjuvant kjemoterapi med FOLFOX er beholdt. Identifikasjonen av prognostiske markører i denne undergruppen av pasienter er derfor avgjørende for å bestemme seg for adjuvant kjemoterapi, hvis effektivitet for tiden diskuteres i MSI CRC.

Til dags dato er det svært få data om metastatisk MSI CRC. Metastatiske former er sjeldne (omtrent 5 % av metastatiske CRC), men antas å være assosiert med kjemoresistens og dårlig prognose. Ikke desto mindre er data svært sparsomme og det er ingen data angående bruk av moderne kjemoterapi og målrettede terapier ved metastatisk MSI CRC. Derfor er det viktig å karakterisere kjemosensitiviteten til metastatiske former for å kunne tilby den beste behandlingen til pasientene.

Nyere data viser betydelig effekt av immunkontrollpunkthemmere i MSI CRC, inkludert anti-PD1. Faktisk presenterer disse svulstene et høyt antall mutasjoner som genererer immunogene neo-antigener. Dermed er rømming fra antitumorimmunitet en viktig mekanisme for progresjon av MSI CRC.

Prognostiske og prediktive faktorer for respons på kjemoterapi ved tykktarmskreft med mikrosatellitt-ustabilitet De kliniske prediktive faktorene for residiv etter kurativ CRC-kirurgi er kjent (lymfeknuteinvolvering, T4-stadium, VELIPI-kriterier (vaskulære emboli, perineurale skjeder og lymfatiske emboli), dårlig differensiert tumor, analyse av færre enn 12 noder, tumorperforering og åpenbar tarmobstruksjon). Disse kriteriene har bare blitt studert i MSI CRC-er retrospektivt. En stor fransk retrospektiv studie av MSI CRC-er inkluderte 521 MSI CRC-er. Fire uavhengige prediktorer for residivfri overlevelse ble identifisert, alder (HR=1,02; 95 % IC 1,00-1,04, p=0,014), initial tarmobstruksjon (HR=2,33; 95 %CI 1,29-4,23, p=0,005), vaskulære emboli (HR=2,27; 95 % IC 1,41-3,63, p<0,001), og trinn T4 (HR=2,09; 95 % IC 1,28-3,40, p=0,003). Det skal bemerkes at, i motsetning til MSS CRC, ser den prognostiske virkningen av lymfeknuteinvolvering ut til å være liten. Dette arbeidet er likevel begrenset av manglende data (5-30%), skjevheter relatert til retrospektiv analyse og fravær av utnyttbare molekylære analyser (spesielt KRAS- og BRAF-mutasjon). Disse dataene kan valideres prospektivt fra COLOMIN 2-kohorten.

I stadium III MSI CRC anbefales adjuvant kjemoterapi med FOLFOX. På den annen side, i fase II MSI CRC, anbefales enkel overvåking gitt god prognose. Ikke desto mindre, i tilfelle av vaskulære emboli og/eller T4-stadium i MSI stadium II CRC, blir risikoen for tilbakefall klinisk signifikant (mer enn 20 % etter 2 år) og reiser derfor spørsmålet om adjuvant behandling fra sak til sak. . Faktisk, i høyrisiko stadium II MSI CRC, ser det ut til at FOLFOX gir en fordel i form av residivfri overlevelse sammenlignet med kirurgi alene. COLOMIN 2-kohorten vil tillate prospektiv bekreftelse av kjemosensitiviteten til disse svulstene overfor oksaliplatin.

Mange molekylære og immunhistokjemiske faktorer, prognostiske eller prediktive for respons på adjuvant kjemoterapi, har nylig blitt identifisert i CRC (KRAS, BRAF, TP53, PI3KCA-mutasjoner, CIMP-fenotype, SMAD4, immunrespons...). Disse markørene er for det meste studert i alle CRC-er, men ikke spesifikt i undergruppen av MSI CRC-er. Alle disse molekylære og immunhistokjemiske faktorene må karakteriseres bedre i en stor kohort av MSI CRC-er for å bestemme deres eksakte frekvenser, deres assosiasjoner til hverandre, deres prognostiske og prediktive verdier for respons på kjemoterapi. Konstitusjonen av en biologisk samling i COLOMIN 2 vil tillate analyse av forskjellige biomarkører. For eksempel er BRAF-mutasjonen (V600E) assosiert med en dårlig prognose ved CRC. Likevel forblir dens prognostiske innvirkning diskutert i MSI CRC, mens mer enn 50 % av MSI CRC er BRAF-muterte. COLOMIN 2 vil vurdere den prognostiske effekten av BRAF-mutasjon i MSI CRC.