National kohorte af tyktarmskræft med mikrosatellit-ustabilitet

Kolorektale kræftformer med mikrosatellitinstabilitet De 3 hovedveje for kolorektal karcinogenese er kromosomal ustabilitet (75% af CRC'er), mikrosatellitinstabilitet (15% af CRC'er) og CpG-ø-hypermethylering eller CIMP (CpG-ø-methylator-fænotype) (25% af CRC'er).

Mikrosatellitinstabilitet (MSI) eller RER+ (replikationsfejl) fænotype er relateret til en erhvervet eller nedarvet inaktivering af MMR (mismatch repair) systemet for DNA mismatch reparation. I MSI CRC'er forbundet med Lynch syndrom eller HNPCC (arvelig nonpolyposis kolorektal cancer) (3% af CRC'er), er der en kimlinjemutation i et af generne i MMR-systemet, i det væsentlige MLH1 eller MSH2, mere sjældent MSH6 eller PMS2. I sporadiske MSI-kræftsygdomme, som ofte observeres hos ældre, er tabet af MMR-systemets funktion forbundet med en biallel hypermethylering af CpG-øerne af MLH1-genpromotoren, hvilket forårsager dets inaktivering. Molekylær individualisering af CRC'er har gjort det muligt at identificere tumorundergrupper, såsom MSI CRC'er, der er mere homogene med hensyn til deres progressionsvej, men virkningen med hensyn til prognose og behandlingsfølsomhed mangler at blive afklaret.

Prognose og kemosensitivitet for kolorektale cancere med mikrosatellitinstabilitet MSI CRC'er er forbundet med en bedre prognose efter helbredende kirurgi end CRC'er uden mikrosatellit-instabilitet (MSS). I modsætning hertil indikerer retrospektive analyser af randomiserede forsøg, at patienter med MSI CRC ikke synes at have gavn af adjuverende 5-FU-baseret kemoterapi i modsætning til patienter med MSS CRC. Ikke desto mindre synes fordelene ved adjuverende kemoterapi med FOLFOX at være bevaret. Identifikationen af ​​prognostiske markører i denne undergruppe af patienter er derfor afgørende for at beslutte om adjuverende kemoterapi, hvis effektivitet i øjeblikket diskuteres i MSI CRC.

Til dato er der meget få data vedrørende metastatisk MSI CRC. Metastatiske former er sjældne (ca. 5% af metastatiske CRC'er), men menes at være forbundet med kemoresistens og dårlig prognose. Ikke desto mindre er data meget sparsomme, og der er ingen data vedrørende brugen af ​​moderne kemoterapier og målrettede terapier ved metastatisk MSI CRC. Det er således vigtigt at karakterisere kemosensitiviteten af ​​metastatiske former for at tilbyde den bedste behandling til patienterne.

Nylige data viser signifikant effektivitet af immuncheckpoint-hæmmere i MSI CRC, inklusive anti-PD1. Faktisk præsenterer disse tumorer et stort antal mutationer, der genererer immunogene neo-antigener. Således er flugt fra antitumorimmunitet en vigtig mekanisme for progression af MSI CRC'er.

Prognostiske og prædiktive faktorer for respons på kemoterapi ved kolorektal cancer med mikrosatellit-ustabilitet De kliniske prædiktive faktorer for recidiv efter kurativ CRC-kirurgi er kendt (lymfeknudepåvirkning, T4-stadie, VELIPI-kriterier (vaskulære embolier, perineurale skeder og lymfatiske embolier), dårligt differentierede tumor, analyse af færre end 12 noder, tumorperforation og åbenlys tarmobstruktion). Disse kriterier er kun blevet undersøgt i MSI CRC'er retrospektivt. En stor fransk retrospektiv undersøgelse af MSI CRC'er omfattede 521 MSI CRC'er. Fire uafhængige prædiktorer for recidivfri overlevelse blev identificeret, alder (HR=1,02; 95 %IC 1,00-1,04, p=0,014), initial tarmobstruktion (HR=2,33; 95 %CI 1,29-4,23, p=0,005), vaskulære emboli (HR=2,27; 95 %IC 1,41-3,63, p<0,001) og trin T4 (HR=2,09; 95 %IC 1,28-3,40, p=0,003). Det skal bemærkes, at i modsætning til MSS CRC'er ser den prognostiske effekt af lymfeknudepåvirkning ud til at være lille. Dette arbejde er ikke desto mindre begrænset af manglende data (5-30%), skævheder relateret til retrospektiv analyse og fraværet af udnyttelige molekylære analyser (især KRAS- og BRAF-mutation). Disse data kan valideres prospektivt fra COLOMIN 2-kohorten.

I fase III MSI CRC anbefales adjuverende kemoterapi med FOLFOX. På den anden side, i fase II MSI CRC, anbefales simpel overvågning givet den gode prognose. Ikke desto mindre, i tilfælde af vaskulære emboli og/eller T4-stadium i MSI stadium II CRC, bliver risikoen for tilbagefald klinisk signifikant (mere end 20 % efter 2 år) og rejser derfor spørgsmålet om adjuverende behandling fra sag til sag. . Faktisk synes FOLFOX i højrisikostadie II MSI CRC at give en fordel med hensyn til gentagelsesfri overlevelse sammenlignet med kirurgi alene. COLOMIN 2-kohorten vil muliggøre prospektiv bekræftelse af disse tumorers kemofølsomhed over for oxaliplatin.

Mange molekylære og immunhistokemiske faktorer, prognostiske eller prædiktive for respons på adjuverende kemoterapi, er for nylig blevet identificeret i CRC (KRAS, BRAF, TP53, PI3KCA mutationer, CIMP fænotype, SMAD4, immunrespons...). Disse markører er for det meste blevet undersøgt i alle CRC'er, men ikke specifikt i undergruppen af ​​MSI CRC'er. Alle disse molekylære og immunhistokemiske faktorer skal karakteriseres bedre i en stor kohorte af MSI CRC'er for at bestemme deres nøjagtige frekvenser, deres associationer med hinanden, deres prognostiske og prædiktive værdier for respons på kemoterapi. Konstitutionen af ​​en biologisk samling i COLOMIN 2 vil tillade analyse af forskellige biomarkører. For eksempel er BRAF-mutationen (V600E) forbundet med en dårlig prognose ved CRC. Ikke desto mindre forbliver dens prognostiske virkning diskuteret i MSI CRC, hvorimod mere end 50% af MSI CRC er BRAF-muterede. COLOMIN 2 vil vurdere den prognostiske effekt af BRAF-mutation i MSI CRC.