Kansallinen kolorektaalisyöpien kohortti, joilla on mikrosatelliittien epävakaus

Kolorektaaliset syövät, joissa on mikrosatelliittien epävakautta Kolorektaalisen karsinogeneesin 3 pääreittiä ovat kromosomien epävakaus (75 % CRC:istä), mikrosatelliittien epävakaus (15 % CRC:istä) ja CpG-saaren hypermetylaatio tai CIMP (CpG-saaren metylaattorifenotyyppi) (25 % CRC:istä).

Mikrosatelliittien epävakauden (MSI) tai RER+:n (replikaatiovirheet) fenotyyppi liittyy hankittuun tai perinnölliseen DNA-epäsopivuuskorjauksen MMR-järjestelmän (mismatch repair) inaktivoitumiseen. Lynchin oireyhtymään tai HNPCC:hen (perinnöllinen ei-polypoosinen kolorektaalinen syöpä) liittyvissä MSI CRC:issä (3 % CRC:istä) on ituradan mutaatio yhdessä MMR-järjestelmän geeneistä, pääasiassa MLH1 tai MSH2, harvemmin MSH6 tai PMS2. Satunnaisissa MSI-syövissä, joita havaitaan usein vanhuksilla, MMR-järjestelmän toiminnan menetys liittyy MLH1-geenin promoottorin CpG-saarten kaksialleeliseen hypermetylaatioon, joka aiheuttaa sen inaktivoitumisen. CRC:iden molekyylien yksilöllistäminen on mahdollistanut kasvainten alaryhmien, kuten MSI CRC:iden, tunnistamisen, jotka ovat homogeenisempia etenemisreittinsä suhteen, mutta vaikutus ennusteeseen ja hoidon herkkyyteen on vielä selvittämättä.

Mikrosatelliittien epävakautta aiheuttavien kolorektaalisyöpien ennuste ja kemiallinen herkkyys MSI CRC:t liittyvät parempaan ennusteeseen parantavan leikkauksen jälkeen kuin CRC:t, joissa ei ole mikrosatelliitin epävakautta (MSS). Sitä vastoin satunnaistettujen tutkimusten retrospektiiviset analyysit osoittavat, että potilaat, joilla on MSI CRC, eivät näytä hyötyvän adjuvantti-5-FU-pohjaisesta kemoterapiasta toisin kuin potilaat, joilla on MSS CRC. Siitä huolimatta FOLFOXin adjuvanttikemoterapian hyöty näyttää säilyvän. Prognostisten markkerien tunnistaminen tässä potilasryhmässä on siksi olennaista päätettäessä adjuvanttikemoterapiasta, jonka tehokkuudesta keskustellaan tällä hetkellä MSI CRC:ssä.

Tähän mennessä metastaattisesta MSI CRC:stä on hyvin vähän tietoa. Metastaattiset muodot ovat harvinaisia ​​(noin 5 % metastaattisista CRC:istä), mutta niiden uskotaan liittyvän kemoresistenttiin ja huonoon ennusteeseen. Siitä huolimatta tiedot ovat hyvin niukkoja, eikä tietoa nykyaikaisten kemoterapioiden ja kohdennettujen hoitojen käytöstä metastaattisessa MSI CRC:ssä ole. Siksi on tärkeää karakterisoida metastaattisten muotojen kemiallinen herkkyys, jotta potilaille voidaan tarjota paras hoito.

Viimeaikaiset tiedot osoittavat immuunijärjestelmän tarkistuspisteestäjien merkittävän tehokkuuden MSI CRC:ssä, mukaan lukien anti-PD1. Itse asiassa näissä kasvaimissa on suuri määrä mutaatioita, jotka tuottavat immunogeenisiä neoantigeenejä. Siten paeta kasvainten vastaisesta immuniteetista on tärkein MSI CRC: n etenemismekanismi.

Prognostiset ja ennustavat tekijät vasteen solunsalpaajahoitoon kolorektaalisyövässä, jossa mikrosatelliitti on epävakaa. Kliiniset ennustavat tekijät uusiutumiseen parantavan CRC-leikkauksen jälkeen tunnetaan (imusolmukkeiden osallistuminen, T4-vaihe, VELIPI-kriteerit (verisuonten embolit, perineuraaliset vaipat ja imusolmukkeet), heikosti erilaistuneet kasvain, alle 12 solmun analyysi, kasvaimen perforaatio ja selvä suolitukos). Näitä kriteerejä on tutkittu MSI CRC:issä vain takautuvasti. Laaja ranskalainen retrospektiivinen tutkimus MSI CRC:istä sisälsi 521 MSI CRC:tä. Neljä riippumatonta uusiutumisvapaan eloonjäämisen ennustajaa tunnistettiin, ikä (HR=1,02; 95 % IC 1,00-1,04, p = 0,014), alkuperäinen suolitukos (HR = 2,33; 95 % CI 1,29-4,23, p = 0,005), vaskulaarinen emboli (HR = 2,27; 95 % IC 1,41-3,63, p < 0,001) ja vaihe T4 (HR = 2,09; 95 % IC 1,28-3,40, p = 0,003). On huomattava, että toisin kuin MSS CRC:t, imusolmukkeiden osallistumisen ennustevaikutus näyttää olevan pieni. Tätä työtä rajoittavat kuitenkin puuttuvat tiedot (5–30 %), retrospektiiviseen analyysiin liittyvät harhot ja hyödynnettävissä olevien molekyylianalyysien puuttuminen (erityisesti KRAS- ja BRAF-mutaatiot). Nämä tiedot voidaan validoida prospektiivisesti COLOMIN 2 -kohortista.

Vaiheen III MSI CRC:ssä suositellaan FOLFOX-adjuvanttikemoterapiaa. Toisaalta vaiheen II MSI CRC:ssä yksinkertaista valvontaa suositellaan hyvän ennusteen vuoksi. Kuitenkin verisuoniembolien ja/tai T4-vaiheen MSI-vaiheen II CRC:n tapauksessa uusiutumisen riski tulee kliinisesti merkittäväksi (yli 20 % 2 vuoden kohdalla) ja herättää siksi kysymyksen adjuvanttihoidosta tapauskohtaisesti. . Itse asiassa korkean riskin vaiheen II MSI CRC:ssä FOLFOX näyttää tarjoavan etua uusiutumattomassa eloonjäämisessä verrattuna pelkkään leikkaukseen. COLOMIN 2 -kohortti mahdollistaa näiden kasvainten kemosensitiivisyyden prospektiivisen varmistuksen oksaliplatiinille.

CRC:ssä (KRAS, BRAF, TP53, PI3KCA-mutaatiot, CIMP-fenotyyppi, SMAD4, immuunivaste...) on äskettäin tunnistettu monia molekyyli- ja immunohistokemiallisia tekijöitä, jotka ovat prognostisia tai ennustavia vastetta adjuvanttikemoterapiaan. Näitä markkereita on enimmäkseen tutkittu kaikissa CRC:issä, mutta ei erityisesti MSI CRC:iden alaryhmässä. Kaikki nämä molekyyli- ja immunohistokemialliset tekijät on karakterisoitava paremmin suuressa MSI-CRC-kohortissa, jotta voidaan määrittää niiden tarkat taajuudet, niiden yhteydet toisiinsa, niiden ennustearvot ja ennustearvot vasteen kemoterapiaan. Biologisen kokoelman muodostaminen COLOMIN 2:ssa mahdollistaa erilaisten biomarkkerien analysoinnin. Esimerkiksi BRAF-mutaatio (V600E) liittyy huonoon ennusteeseen CRC:ssä. Siitä huolimatta sen prognostisesta vaikutuksesta keskustellaan edelleen MSI CRC:ssä, kun taas yli 50 % MSI CRC:stä on BRAF-mutatoituneita. COLOMIN 2 arvioi BRAF-mutaation prognostisen vaikutuksen MSI CRC:ssä.