Coorte nazionale di tumori del colon-retto con instabilità dei microsatelliti

Tumori del colon-retto con instabilità dei microsatelliti Le 3 vie principali della carcinogenesi del colon-retto sono l'instabilità cromosomica (75% dei CRC), l'instabilità dei microsatelliti (15% dei CRC) e l'ipermetilazione dell'isola CpG o CIMP (fenotipo del metilatore dell'isola CpG) (25% dei CRC).

Il fenotipo dell'instabilità dei microsatelliti (MSI) o RER+ (errori di replicazione) è correlato a un'inattivazione acquisita o ereditaria del sistema MMR (riparazione del mismatch) della riparazione del mismatch del DNA. Nei CRC MSI associati alla sindrome di Lynch o HNPCC (carcinoma colorettale ereditario non poliposico) (3% dei CRC), è presente una mutazione germinale in uno dei geni del sistema MMR, essenzialmente MLH1 o MSH2, più raramente MSH6 o PMS2. Nei tumori MSI sporadici, frequentemente osservati negli anziani, la perdita di funzione del sistema MMR è legata a un'ipermetilazione biallelica delle isole CpG del promotore del gene MLH1 che ne causa l'inattivazione. L'individualizzazione molecolare dei CRC ha permesso l'identificazione di sottogruppi tumorali, come i CRC MSI, che sono più omogenei in termini di percorso di progressione, ma l'impatto in termini di prognosi e sensibilità al trattamento resta da chiarire.

Prognosi e chemiosensibilità dei tumori del colon-retto con instabilità dei microsatelliti I CRC MSI sono associati a una prognosi migliore dopo chirurgia curativa rispetto ai CRC senza instabilità dei microsatelliti (MSS) . Al contrario, analisi retrospettive di studi randomizzati indicano che i pazienti con MSI CRC non sembrano trarre beneficio dalla chemioterapia adiuvante a base di 5-FU rispetto ai pazienti con MSS CRC. Tuttavia, il beneficio della chemioterapia adiuvante con FOLFOX sembra essere mantenuto. L'identificazione di marcatori prognostici in questo sottogruppo di pazienti è quindi essenziale per decidere sulla chemioterapia adiuvante, la cui efficacia è attualmente dibattuta in MSI CRC.

Ad oggi, ci sono pochissimi dati riguardanti MSI CRC metastatico. Le forme metastatiche sono rare (circa il 5% dei CRC metastatici), ma si ritiene che siano associate a chemioresistenza e prognosi sfavorevole. Tuttavia, i dati sono molto scarsi e non ci sono dati riguardanti l'uso di moderne chemioterapie e terapie mirate nel CRC MSI metastatico. Pertanto, è importante caratterizzare la chemiosensibilità delle forme metastatiche al fine di offrire il miglior trattamento ai pazienti.

Dati recenti mostrano un'efficacia significativa degli inibitori del checkpoint immunitario nell'MSI CRC, incluso l'anti-PD1. Infatti, questi tumori presentano un elevato numero di mutazioni che generano neo-antigeni immunogenici. Pertanto, la fuga dall'immunità antitumorale è un importante meccanismo di progressione dei CRC MSI .

Fattori prognostici e predittivi di risposta alla chemioterapia nel carcinoma del colon-retto con instabilità dei microsatelliti Sono noti i fattori clinici predittivi di recidiva dopo chirurgia curativa del CRC (coinvolgimento linfonodale, stadio T4, criteri VELIPI (emboli vascolari, guaine perineurali ed emboli linfatici), scarsa differenziazione tumore, analisi di meno di 12 linfonodi, perforazione del tumore e ostruzione intestinale conclamata). Questi criteri sono stati studiati solo retrospettivamente nei CRC MSI. Un ampio studio retrospettivo francese sui CRC MSI includeva 521 CRC MSI. Sono stati identificati quattro predittori indipendenti di sopravvivenza libera da recidiva, età (HR=1,02; IC 95% 1,00-1,04, p=0,014), ostruzione intestinale iniziale (HR=2,33; IC 95% 1,29-4,23, p=0,005), emboli vascolari (HR=2,27; IC 95% 1,41-3,63, p<0,001) e stadio T4 (HR=2,09; IC 95% 1,28-3,40, p=0,003). Va notato che, a differenza dei CRC MSS, l'impatto prognostico del coinvolgimento dei linfonodi sembra essere piccolo. Questo lavoro è tuttavia limitato dai dati mancanti (5-30%), dai bias relativi all'analisi retrospettiva e dall'assenza di analisi molecolari sfruttabili (in particolare la mutazione KRAS e BRAF). Questi dati possono essere validati prospetticamente dalla coorte COLOMIN 2.

Nella fase III MSI CRC, si raccomanda la chemioterapia adiuvante con FOLFOX. D'altra parte, nella fase II MSI CRC, si raccomanda una semplice sorveglianza data la buona prognosi. Tuttavia, in caso di emboli vascolari e/o stadio T4 in MSI stadio II CRC, il rischio di recidiva diventa clinicamente significativo (più del 20% a 2 anni) e quindi solleva la questione del trattamento adiuvante caso per caso . Infatti, nel CRC MSI in stadio II ad alto rischio, FOLFOX sembra fornire un vantaggio in termini di sopravvivenza libera da recidiva rispetto alla sola chirurgia . La coorte COLOMIN 2 consentirà la conferma prospettica della chemiosensibilità di questi tumori all'oxaliplatino.

Molti fattori molecolari e immunoistochimici, prognostici o predittivi di risposta alla chemioterapia adiuvante, sono stati recentemente identificati nel CRC (KRAS, BRAF, TP53, mutazioni PI3KCA, fenotipo CIMP, SMAD4, risposta immunitaria...). Questi marcatori sono stati principalmente studiati in tutti i CRC, ma non specificamente nel sottogruppo di MSI CRC. Tutti questi fattori molecolari e immunoistochimici devono essere meglio caratterizzati in un'ampia coorte di MSI CRC al fine di determinare le loro esatte frequenze, le loro associazioni reciproche, i loro valori prognostici e predittivi di risposta alla chemioterapia. La costituzione di una collezione biologica in COLOMIN 2 consentirà l'analisi di diversi biomarcatori. Ad esempio, la mutazione BRAF (V600E) è associata a una prognosi sfavorevole nel CRC. Tuttavia, il suo impatto prognostico rimane dibattuto in MSI CRC, mentre oltre il 50% di MSI CRC è mutato BRAF. COLOMIN 2 valuterà l'impatto prognostico della mutazione BRAF nel CRC MSI.