Cohorte nacional de cánceres colorrectales con inestabilidad de microsatélites

Cánceres colorrectales con inestabilidad de microsatélites Las 3 vías principales de carcinogénesis colorrectal son la inestabilidad cromosómica (75 % de los CRC), la inestabilidad de microsatélites (15 % de los CRC) y la hipermetilación de islas CpG o CIMP (fenotipo metilador de islas CpG) (25 % de CRC).

El fenotipo de inestabilidad de microsatélites (MSI) o RER+ (errores de replicación) está relacionado con una inactivación adquirida o heredada del sistema MMR (reparación de desajustes) de reparación de desajustes de ADN. En los CCR MSI asociados al síndrome de Lynch o HNPCC (hereditary nonpolyposis colorrectal cancer) (3% de los CCR), existe una mutación germinal en uno de los genes del sistema MMR, fundamentalmente MLH1 o MSH2, más raramente MSH6 o PMS2. En los cánceres MSI esporádicos, frecuentemente observados en ancianos, la pérdida de función del sistema MMR está ligada a una hipermetilación bialélica de las islas CpG del promotor del gen MLH1 provocando su inactivación. La individualización molecular de los CCR ha permitido la identificación de subgrupos tumorales, como los CCR MSI, que son más homogéneos en cuanto a su vía de progresión, pero queda por aclarar el impacto en términos de pronóstico y sensibilidad al tratamiento.

Pronóstico y quimiosensibilidad de los cánceres colorrectales con inestabilidad de microsatélites Los CRC MSI están asociados con un mejor pronóstico después de la cirugía curativa que los CRC sin inestabilidad de microsatélites (MSS) . Por el contrario, los análisis retrospectivos de ensayos aleatorios indican que los pacientes con MSI CRC no parecen beneficiarse de la quimioterapia adyuvante basada en 5-FU en contraste con los pacientes con MSS CRC. Sin embargo, el beneficio de la quimioterapia adyuvante con FOLFOX parece mantenerse. Por tanto, la identificación de marcadores pronósticos en este subgrupo de pacientes es fundamental para decidir la quimioterapia adyuvante, cuya eficacia se debate actualmente en el MSI CRC.

Hasta la fecha, hay muy pocos datos sobre MSI CRC metastásico. Las formas metastásicas son raras (alrededor del 5% de los CCR metastásicos), pero se cree que están asociadas con quimiorresistencia y mal pronóstico. Sin embargo, los datos son muy escasos y no hay datos sobre el uso de quimioterapias modernas y terapias dirigidas en MSI CCR metastásico. Por lo tanto, es importante caracterizar la quimiosensibilidad de las formas metastásicas para poder ofrecer el mejor tratamiento a los pacientes.

Los datos recientes muestran una eficacia significativa de los inhibidores del punto de control inmunitario en MSI CRC, incluido el anti-PD1. De hecho, estos tumores presentan un elevado número de mutaciones que generan neoantígenos inmunogénicos. Por lo tanto, el escape de la inmunidad antitumoral es un mecanismo importante de progresión de los CRC con MSI.

Factores pronósticos y predictivos de respuesta a la quimioterapia en cáncer colorrectal con inestabilidad de microsatélites Los factores clínicos predictivos de recurrencia tras cirugía curativa de CCR son conocidos (afectación ganglionar, estadio T4, criterios VELIPI (embolia vascular, vainas perineurales y embolia linfática), mal diferenciados tumor, análisis de menos de 12 ganglios, perforación del tumor y obstrucción intestinal manifiesta). Estos criterios solo se han estudiado en MSI CRC retrospectivamente. Un gran estudio retrospectivo francés de MSI CRC incluyó 521 MSI CRC. Se identificaron cuatro predictores independientes de supervivencia libre de recurrencia, edad (HR=1,02; 95% IC 1.00-1.04, p=0,014), obstrucción intestinal inicial (HR=2,33; IC95% 1.29-4.23, p=0,005), émbolos vasculares (HR=2,27; 95%IC 1.41-3.63, p<0,001), y estadio T4 (HR=2,09; 95%IC 1.28-3.40, p=0,003). Cabe señalar que, a diferencia de los CCR MSS, el impacto pronóstico de la afectación de los ganglios linfáticos parece ser pequeño. Sin embargo, este trabajo está limitado por datos faltantes (5-30%), sesgos relacionados con el análisis retrospectivo y la ausencia de análisis moleculares explotables (en particular, mutación KRAS y BRAF). Estos datos se pueden validar prospectivamente a partir de la cohorte COLOMIN 2.

En el CCR con MSI en estadio III, se recomienda la quimioterapia adyuvante con FOLFOX. En cambio, en el CCR con MSI estadio II se recomienda vigilancia simple dado el buen pronóstico . Sin embargo, en caso de embolia vascular y/o estadio T4 en CCR estadio II de MSI, el riesgo de recurrencia se vuelve clínicamente significativo (más del 20% a los 2 años) y por lo tanto plantea la cuestión del tratamiento adyuvante caso por caso. . De hecho, en el CCR con MSI en estadio II de alto riesgo, FOLFOX parece proporcionar un beneficio en términos de supervivencia libre de recurrencia en comparación con la cirugía sola. La cohorte COLOMIN 2 permitirá confirmar prospectivamente la quimiosensibilidad de estos tumores al oxaliplatino.

Muchos factores moleculares e inmunohistoquímicos, pronósticos o predictivos de respuesta a la quimioterapia adyuvante, se han identificado recientemente en el CCR (KRAS, BRAF, TP53, mutaciones PI3KCA, fenotipo CIMP, SMAD4, respuesta inmune...). Estos marcadores se han estudiado principalmente en todos los CRC, pero no específicamente en el subgrupo de MSI CRC. Todos estos factores moleculares e inmunohistoquímicos deben caracterizarse mejor en una gran cohorte de CCR MSI para determinar sus frecuencias exactas, sus asociaciones entre sí, sus valores pronósticos y predictivos de respuesta a la quimioterapia. La constitución de una colección biológica en COLOMIN 2 permitirá el análisis de diferentes biomarcadores. Por ejemplo, la mutación BRAF (V600E) se asocia con un mal pronóstico en el CCR. Sin embargo, su impacto pronóstico sigue siendo debatido en MSI CRC, mientras que más del 50% de MSI CRC están mutados en BRAF. COLOMIN 2 evaluará el impacto pronóstico de la mutación BRAF en MSI CRC.