Nationaal cohort van colorectale kankers met microsatellietinstabiliteit

Colorectale kankers met microsatellietinstabiliteit De 3 belangrijkste routes van colorectale carcinogenese zijn chromosomale instabiliteit (75% van de CRC's), microsatellietinstabiliteit (15% van de CRC's) en CpG-eilandhypermethylering of CIMP (CpG-eilandmethylatorfenotype) (25% van de CRC's).

Microsatellietinstabiliteit (MSI) of RER+ (replicatiefouten) fenotype is gerelateerd aan een verworven of overgeërfde inactivatie van het MMR-systeem (mismatch repair) van DNA mismatch repair. Bij MSI CRC's geassocieerd met het Lynch-syndroom of HNPCC (erfelijke non-polyposis colorectale kanker) (3% van de CRC's) is er een kiemlijnmutatie in een van de genen van het MMR-systeem, voornamelijk MLH1 of MSH2, zeldzamer MSH6 of PMS2. Bij sporadische MSI-kankers, vaak waargenomen bij ouderen, is het functieverlies van het MMR-systeem gekoppeld aan een biallelische hypermethylering van de CpG-eilanden van de MLH1-genpromoter die de inactivatie ervan veroorzaakt. Moleculaire individualisatie van CRC's heeft de identificatie mogelijk gemaakt van tumorsubgroepen, zoals MSI CRC's, die homogener zijn in termen van hun progressietraject, maar de impact in termen van prognose en behandelingsgevoeligheid moet nog worden opgehelderd.

Prognose en chemosensitiviteit van colorectale kankers met microsatellietinstabiliteit MSI CRC's zijn geassocieerd met een betere prognose na curatieve chirurgie dan CRC's zonder microsatellietinstabiliteit (MSS) . Daarentegen geven retrospectieve analyses van gerandomiseerde onderzoeken aan dat patiënten met MSI CRC geen baat lijken te hebben bij adjuvante 5-FU-gebaseerde chemotherapie in tegenstelling tot patiënten met MSS CRC. Niettemin lijkt het voordeel van adjuvante chemotherapie met FOLFOX behouden te blijven. De identificatie van prognostische markers in deze subgroep van patiënten is daarom essentieel om te beslissen over adjuvante chemotherapie, waarvan de werkzaamheid momenteel wordt besproken in MSI CRC.

Tot op heden zijn er zeer weinig gegevens over metastatische MSI CRC. Metastatische vormen zijn zeldzaam (ongeveer 5% van de gemetastaseerde CRC's), maar men denkt dat ze verband houden met chemoresistentie en een slechte prognose. Desalniettemin zijn de gegevens zeer schaars en zijn er geen gegevens over het gebruik van moderne chemotherapieën en gerichte therapieën bij gemetastaseerde MSI CRC. Het is dus belangrijk om de chemosensitiviteit van metastatische vormen te karakteriseren om patiënten de beste behandeling te kunnen bieden.

Recente gegevens tonen een significante werkzaamheid van immuuncontrolepuntremmers bij MSI CRC, waaronder anti-PD1. Deze tumoren vertonen inderdaad een groot aantal mutaties die immunogene neo-antigenen genereren. Ontsnappen aan antitumorimmuniteit is dus een belangrijk mechanisme van progressie van MSI CRC's.

Prognostische en voorspellende factoren van respons op chemotherapie bij colorectale kanker met microsatellietinstabiliteit De klinisch voorspellende factoren voor recidief na curatieve CRC-chirurgie zijn bekend (aantasting van de lymfeklieren, T4-stadium, VELIPI-criteria (vasculaire embolieën, perineurale omhulsels en lymfatische embolie), slecht gedifferentieerde tumor, analyse van minder dan 12 klieren, tumorperforatie en openlijke darmobstructie). Deze criteria zijn alleen retrospectief onderzocht in MSI CRC's. Een grote Franse retrospectieve studie van MSI-CRC's omvatte 521 MSI-CRC's. Er werden vier onafhankelijke voorspellers van recidiefvrije overleving geïdentificeerd, leeftijd (HR=1,02; 95%IC 1.00-1.04, p=0,014), initiële darmobstructie (HR=2,33; 95% BI 1,29-4,23, p=0,005), vasculaire embolie (HR=2,27; 95%IC 1.41-3.63, p<0,001), en stadium T4 (HR=2,09; 95%IC 1.28-3.40, p=0,003). Opgemerkt moet worden dat, in tegenstelling tot MSS CRC's, de prognostische impact van lymfeklierbetrokkenheid klein lijkt te zijn. Dit werk wordt niettemin beperkt door ontbrekende gegevens (5-30%), vertekeningen met betrekking tot retrospectieve analyse en de afwezigheid van exploiteerbare moleculaire analyses (met name KRAS- en BRAF-mutaties). Deze gegevens kunnen prospectief worden gevalideerd vanuit het COLOMIN 2-cohort.

Bij stadium III MSI CRC wordt adjuvante chemotherapie met FOLFOX aanbevolen. Aan de andere kant wordt in stadium II MSI CRC eenvoudige surveillance aanbevolen gezien de goede prognose. Niettemin, in het geval van vasculaire embolie en/of T4-stadium in MSI stadium II CRC, wordt het risico op recidief klinisch significant (meer dan 20% na 2 jaar) en roept daarom de vraag op van adjuvante behandeling van geval tot geval. . In MSI CRC met een hoog risico stadium II lijkt FOLFOX inderdaad een voordeel te bieden in termen van recidiefvrije overleving in vergelijking met chirurgie alleen. Het COLOMIN 2-cohort zal prospectieve bevestiging mogelijk maken van de chemosensitiviteit van deze tumoren voor oxaliplatine.

Veel moleculaire en immunohistochemische factoren, prognostisch of voorspellend voor de respons op adjuvante chemotherapie, zijn onlangs geïdentificeerd in CRC (KRAS, BRAF, TP53, PI3KCA-mutaties, CIMP-fenotype, SMAD4, immuunrespons...). Deze markers zijn grotendeels bestudeerd in alle CRC's, maar niet specifiek in de subgroep van MSI CRC's. Al deze moleculaire en immunohistochemische factoren moeten beter worden gekarakteriseerd in een groot cohort van MSI CRC's om hun exacte frequenties, hun associaties met elkaar, hun prognostische en voorspellende waarden van respons op chemotherapie te bepalen. De samenstelling van een biologische verzameling in COLOMIN 2 zal de analyse van verschillende biomarkers mogelijk maken. De BRAF-mutatie (V600E) wordt bijvoorbeeld geassocieerd met een slechte prognose bij CRC. Desalniettemin blijft de prognostische impact ervan worden besproken in MSI CRC, terwijl meer dan 50% van MSI CRC BRAF-gemuteerd is. COLOMIN 2 zal de prognostische impact van BRAF-mutatie in MSI CRC beoordelen.