Národní kohorta kolorektálních karcinomů s mikrosatelitní nestabilitou

Kolorektální karcinomy s mikrosatelitní nestabilitou 3 hlavní cesty kolorektální karcinogeneze jsou chromozomální nestabilita (75 % CRC), mikrosatelitní nestabilita (15 % CRC) a CpG ostrovní hypermetylace nebo CIMP (fenotyp CpG ostrovního metylátoru) (25 % CRC).

Fenotyp mikrosatelitní nestability (MSI) nebo RER+ (chyby replikace) souvisí se získanou nebo zděděnou inaktivací systému MMR (mismatch repair) opravy chybného párování DNA. U MSI CRC spojených s Lynchovým syndromem nebo HNPCC (hereditární nepolypózní kolorektální karcinom) (3 % CRC) je zárodečná mutace v jednom z genů systému MMR, v podstatě MLH1 nebo MSH2, vzácněji MSH6 nebo PMS2. U sporadických MSI rakovin, často pozorovaných u starších osob, je ztráta funkce MMR systému spojena s bialelickou hypermetylací CpG ostrůvků promotoru genu MLH1, která způsobuje jeho inaktivaci. Molekulární individualizace CRC umožnila identifikaci podskupin nádorů, jako jsou MSI CRC, které jsou homogennější, pokud jde o cestu jejich progrese, ale dopad z hlediska prognózy a citlivosti na léčbu je třeba objasnit.

Prognóza a chemosenzitivita kolorektálních karcinomů s mikrosatelitní nestabilitou MSI CRC jsou spojeny s lepší prognózou po kurativní operaci než CRC bez mikrosatelitní nestability (MSS). Naproti tomu retrospektivní analýzy randomizovaných studií naznačují, že pacienti s MSI CRC nemají prospěch z adjuvantní chemoterapie na bázi 5-FU na rozdíl od pacientů s MSS CRC. Zdá se však, že přínos adjuvantní chemoterapie FOLFOX zůstává zachován. Identifikace prognostických markerů u této podskupiny pacientů je proto zásadní pro rozhodnutí o adjuvantní chemoterapii, o jejíž účinnosti se v současnosti u MSI CRC diskutuje.

K dnešnímu dni existuje velmi málo údajů o metastatickém MSI CRC. Metastatické formy jsou vzácné (asi 5 % metastatických CRC), ale předpokládá se, že jsou spojeny s chemorezistencí a špatnou prognózou. Data jsou však velmi řídká a neexistují žádná data týkající se použití moderních chemoterapií a cílených terapií u metastatického MSI CRC. Je tedy důležité charakterizovat chemosenzitivitu metastatických forem, aby bylo možné pacientům nabídnout nejlepší léčbu.

Nedávná data ukazují významnou účinnost inhibitorů imunitního kontrolního bodu u MSI CRC, včetně anti-PD1. Tyto nádory skutečně představují vysoký počet mutací generujících imunogenní neoantigeny. Únik z protinádorové imunity je tedy hlavním mechanismem progrese MSI CRC.

Prognostické a prediktivní faktory odpovědi na chemoterapii u kolorektálního karcinomu s mikrosatelitní nestabilitou Klinické prediktivní faktory pro recidivu po kurativní operaci CRC jsou známy (postižení lymfatických uzlin, stadium T4, kritéria VELIPI (vaskulární embolie, perineurální pochvy a lymfatické embolie), špatně diferencované nádor, analýza méně než 12 uzlin, perforace nádoru a zjevná střevní obstrukce). Tato kritéria byla u MSI CRC studována pouze retrospektivně. Velká francouzská retrospektivní studie MSI CRC zahrnovala 521 MSI CRC. Byly identifikovány čtyři nezávislé prediktory přežití bez recidivy, věk (HR=1,02; 95% IC 1,00-1,04, p=0,014), počáteční obstrukce střev (HR=2,33; 95%CI 1,29-4,23, p=0,005), vaskulární embolie (HR=2,27; 95% IC 1,41-3,63, p<0,001) a stádium T4 (HR=2,09; 95% IC 1,28-3,40, p=0,003). Je třeba poznamenat, že na rozdíl od MSS CRC se prognostický dopad postižení lymfatických uzlin zdá být malý. Tato práce je nicméně omezena chybějícími údaji (5–30 %), zkreslením souvisejícím s retrospektivní analýzou a absencí využitelných molekulárních analýz (zejména mutace KRAS a BRAF). Tyto údaje lze prospektivně ověřit z kohorty COLOMIN 2.

U stadia III MSI CRC se doporučuje adjuvantní chemoterapie s FOLFOX. Na druhou stranu ve stadiu II MSI CRC se vzhledem k dobré prognóze doporučuje jednoduché sledování. Nicméně v případě vaskulární embolie a/nebo stadia T4 u MSI stadia II CRC se riziko recidivy stává klinicky významným (více než 20 % po 2 letech), a proto vyvolává otázku adjuvantní léčby případ od případu . Zdá se, že u vysoce rizikového stadia II MSI CRC poskytuje FOLFOX výhodu ve smyslu přežití bez recidivy ve srovnání se samotnou operací. Kohorta COLOMIN 2 umožní prospektivní potvrzení chemosenzitivity těchto nádorů na oxaliplatinu.

U CRC bylo v poslední době identifikováno mnoho molekulárních a imunohistochemických faktorů, prognostických nebo prediktivních odpovědi na adjuvantní chemoterapii (mutace KRAS, BRAF, TP53, PI3KCA, fenotyp CIMP, SMAD4, imunitní odpověď...). Tyto markery byly většinou studovány u všech CRC, ale ne specificky v podskupině MSI CRC. Všechny tyto molekulární a imunohistochemické faktory je třeba lépe charakterizovat ve velké kohortě MSI CRC, aby bylo možné určit jejich přesné frekvence, jejich vzájemné asociace, jejich prognostické a prediktivní hodnoty odpovědi na chemoterapii. Sestavení biologické sbírky v COLOMIN 2 umožní analýzu různých biomarkerů. Například mutace BRAF (V600E) je spojena se špatnou prognózou u CRC. Nicméně jeho prognostický dopad zůstává u MSI CRC diskutován, zatímco více než 50 % MSI CRC má mutaci BRAF. COLOMIN 2 vyhodnotí prognostický dopad mutace BRAF u MSI CRC.