Krajowa kohorta raka jelita grubego z niestabilnością mikrosatelitarną

Rak jelita grubego z niestabilnością mikrosatelitarną Trzy główne szlaki karcynogenezy jelita grubego to niestabilność chromosomalna (75% CRC), niestabilność mikrosatelitarna (15% CRC) i hipermetylacja wysp CpG lub CIMP (fenotyp metylatora wysp CpG) (25% CRC).

Fenotyp niestabilności mikrosatelitarnej (MSI) lub RER+ (błędy replikacji) jest związany z nabytą lub odziedziczoną dezaktywacją systemu naprawy niedopasowań DNA MMR (naprawa niedopasowań). W MSI CRC związanych z zespołem Lyncha lub HNPCC (dziedziczny niepolipowaty rak jelita grubego) (3% CRC) występuje mutacja germinalna w jednym z genów systemu MMR, zasadniczo MLH1 lub MSH2, rzadziej MSH6 lub PMS2. W sporadycznych nowotworach MSI, często obserwowanych u osób starszych, utrata funkcji układu MMR związana jest z bialleliczną hipermetylacją wysp CpG promotora genu MLH1 powodującą jego inaktywację. Indywidualizacja molekularna CRC umożliwiła identyfikację podgrup nowotworów, takich jak CRC MSI, które są bardziej jednorodne pod względem ścieżki progresji, ale wpływ pod względem rokowania i czułości leczenia pozostaje do wyjaśnienia.

Rokowanie i chemiowrażliwość raków jelita grubego z niestabilnością mikrosatelitarną CRC MSI wiążą się z lepszym rokowaniem po operacji leczniczej niż CRC bez niestabilności mikrosatelitarnej (MSS). Natomiast retrospektywne analizy badań z randomizacją wskazują, że pacjenci z MSI CRC nie wydają się odnosić korzyści z uzupełniającej chemioterapii opartej na 5-FU w przeciwieństwie do pacjentów z MSS CRC. Niemniej jednak wydaje się, że korzyści z uzupełniającej chemioterapii FOLFOX są zachowane. Identyfikacja markerów prognostycznych w tej podgrupie pacjentów jest zatem niezbędna do podjęcia decyzji o chemioterapii adjuwantowej, której skuteczność jest obecnie przedmiotem dyskusji w MSI CRC.

Do chwili obecnej istnieje bardzo niewiele danych dotyczących MSI CRC z przerzutami. Postacie przerzutowe są rzadkie (około 5% CRC z przerzutami), ale uważa się, że są związane z chemioopornością i złym rokowaniem. Niemniej jednak dane są bardzo skąpe i nie ma danych dotyczących stosowania nowoczesnych chemioterapii i terapii celowanych w przerzutowym MSI CRC. Dlatego ważne jest, aby scharakteryzować chemiowrażliwość postaci przerzutowych, aby zaoferować pacjentom najlepsze leczenie.

Ostatnie dane wskazują na znaczną skuteczność inhibitorów immunologicznego punktu kontrolnego w MSI CRC, w tym anty-PD1. Rzeczywiście, guzy te wykazują dużą liczbę mutacji generujących immunogenne neoantygeny. Zatem ucieczka od odporności przeciwnowotworowej jest głównym mechanizmem progresji MSI CRC.

Czynniki prognostyczne i predykcyjne odpowiedzi na chemioterapię w raku jelita grubego z niestabilnością mikrosatelitarną Znane są kliniczne czynniki predykcyjne nawrotu po operacji radykalnego raka jelita grubego (zajęcie węzłów chłonnych, stadium T4, kryteria VELIPI (zatory naczyniowe, osłonki okołonerwowe i zatory limfatyczne), słabo zróżnicowane guz, analiza mniej niż 12 węzłów chłonnych, perforacja guza i jawna niedrożność jelit). Kryteria te zostały zbadane jedynie retrospektywnie w MSI CRC. Duże francuskie retrospektywne badanie MSI CRC obejmowało 521 MSI CRC. Zidentyfikowano cztery niezależne predyktory przeżycia wolnego od nawrotu choroby, wiek (HR=1,02; 95%IC 1,00-1,04, p=0,014), początkowa niedrożność jelit (HR=2,33; 95% CI 1,29-4,23, p=0,005), zatory naczyniowe (HR=2,27; 95%IC 1,41-3,63, p<0,001) i stadium T4 (HR=2,09; 95%IC 1,28-3,40, p=0,003). Należy zauważyć, że w przeciwieństwie do CRC MSS wpływ prognostyczny zajęcia węzłów chłonnych wydaje się niewielki. Ta praca jest jednak ograniczona przez brak danych (5-30%), błędy związane z analizą retrospektywną i brak możliwych do wykorzystania analiz molekularnych (zwłaszcza mutacji KRAS i BRAF). Dane te można zweryfikować prospektywnie z kohorty COLOMIN 2.

W stadium III MSI CRC zalecana jest chemioterapia adjuwantowa z FOLFOXem. Z drugiej strony, ze względu na dobre rokowanie, w stadium II MSI CRC zaleca się prosty nadzór. Niemniej jednak w przypadku zatorowości naczyniowej i/lub stadium T4 w MSI w stadium II CRC ryzyko nawrotu staje się klinicznie istotne (ponad 20% po 2 latach) i w związku z tym pojawia się kwestia leczenia uzupełniającego indywidualnie dla każdego przypadku . Rzeczywiście, w MSI CRC w stadium II wysokiego ryzyka, FOLFOX wydaje się zapewniać korzyści pod względem przeżycia wolnego od nawrotów w porównaniu z samym zabiegiem chirurgicznym. Kohorta COLOMIN 2 pozwoli prospektywnie potwierdzić chemiowrażliwość tych nowotworów na oksaliplatynę.

W CRC zidentyfikowano ostatnio wiele czynników molekularnych i immunohistochemicznych, prognostycznych lub predykcyjnych odpowiedzi na chemioterapię uzupełniającą (mutacje KRAS, BRAF, TP53, PI3KCA, fenotyp CIMP, SMAD4, odpowiedź immunologiczna...). Markery te badano głównie we wszystkich CRC, ale nie w podgrupie CRC MSI. Wszystkie te czynniki molekularne i immunohistochemiczne należy lepiej scharakteryzować w dużej kohorcie MSI CRC, aby określić ich dokładną częstość występowania, ich wzajemne powiązania, wartości prognostyczne i predykcyjne odpowiedzi na chemioterapię. Ustanowienie kolekcji biologicznej w COLOMIN 2 pozwoli na analizę różnych biomarkerów. Na przykład mutacja BRAF (V600E) jest związana ze złym rokowaniem w CRC. Niemniej jednak jego wpływ prognostyczny pozostaje przedmiotem dyskusji w MSI CRC, podczas gdy ponad 50% MSI CRC ma mutację BRAF. COLOMIN 2 oceni prognostyczny wpływ mutacji BRAF na MSI CRC.