Nationale Kohorte von Darmkrebs mit Mikrosatelliteninstabilität

Darmkrebs mit Mikrosatelliteninstabilität Die 3 Hauptwege der kolorektalen Karzinogenese sind Chromosomeninstabilität (75 % der CRCs), Mikrosatelliteninstabilität (15 % der CRCs) und CpG-Insel-Hypermethylierung oder CIMP (CpG-Insel-Methylator-Phänotyp) (25 % der CRCs).

Mikrosatelliten-Instabilität (MSI) oder RER+ (Replikationsfehler)-Phänotyp hängt mit einer erworbenen oder vererbten Inaktivierung des MMR-Systems (Mismatch-Reparatur) der DNA-Mismatch-Reparatur zusammen. Bei MSI-KRK in Verbindung mit Lynch-Syndrom oder HNPCC (hereditärer nicht-polypöser Darmkrebs) (3 % der KRK) liegt eine Keimbahnmutation in einem der Gene des MMR-Systems vor, im Wesentlichen MLH1 oder MSH2, seltener MSH6 oder PMS2. Bei sporadischen MSI-Krebsarten, die häufig bei älteren Menschen beobachtet werden, ist der Funktionsverlust des MMR-Systems mit einer biallelischen Hypermethylierung der CpG-Inseln des MLH1-Genpromotors verbunden, die dessen Inaktivierung verursacht. Die molekulare Individualisierung von CRCs hat die Identifizierung von Tumoruntergruppen wie MSI-CRCs ermöglicht, die in Bezug auf ihren Progressionsweg homogener sind, aber die Auswirkungen in Bezug auf Prognose und Behandlungssensitivität müssen noch geklärt werden.

Prognose und Chemosensitivität von kolorektalen Karzinomen mit Mikrosatelliteninstabilität MSI-CRCs sind mit einer besseren Prognose nach kurativer Operation assoziiert als CRCs ohne Mikrosatelliteninstabilität (MSS) . Im Gegensatz dazu deuten retrospektive Analysen randomisierter Studien darauf hin, dass Patienten mit MSI-CRC im Gegensatz zu Patienten mit MSS-CRC nicht von einer adjuvanten 5-FU-basierten Chemotherapie zu profitieren scheinen. Dennoch scheint der Nutzen einer adjuvanten Chemotherapie mit FOLFOX erhalten zu bleiben. Die Identifizierung prognostischer Marker in dieser Untergruppe von Patienten ist daher unerlässlich, um über eine adjuvante Chemotherapie zu entscheiden, deren Wirksamkeit derzeit bei MSI CRC diskutiert wird.

Bisher gibt es nur sehr wenige Daten zu metastasiertem MSI-CRC. Metastasierende Formen sind selten (ca. 5 % der metastasierten CRCs), es wird jedoch angenommen, dass sie mit Chemoresistenz und schlechter Prognose assoziiert sind. Dennoch ist die Datenlage sehr spärlich und es liegen keine Daten zum Einsatz moderner Chemotherapien und zielgerichteter Therapien bei metastasiertem MSI CRC vor. Daher ist es wichtig, die Chemosensitivität metastasierter Formen zu charakterisieren, um Patienten die beste Behandlung anbieten zu können.

Jüngste Daten zeigen eine signifikante Wirksamkeit von Immun-Checkpoint-Inhibitoren bei MSI CRC, einschließlich Anti-PD1. Tatsächlich weisen diese Tumoren eine große Anzahl von Mutationen auf, die immunogene Neo-Antigene erzeugen. Daher ist die Flucht aus der Anti-Tumor-Immunität ein wichtiger Mechanismus der Progression von MSI-CRCs.

Prognostische und prädiktive Faktoren des Ansprechens auf eine Chemotherapie bei Darmkrebs mit Mikrosatelliteninstabilität Die klinischen prädiktiven Faktoren für ein Rezidiv nach kurativer CRC-Operation sind bekannt (Lymphknotenbefall, T4-Stadium, VELIPI-Kriterien (vaskuläre Embolie, perineurale Hüllen und lymphatische Embolie), wenig differenziert Tumor, Analyse von weniger als 12 Knoten, Tumorperforation und offensichtlicher Darmverschluss). Diese Kriterien wurden nur retrospektiv in MSI-CRCs untersucht. Eine große französische retrospektive Studie zu MSI-CRCs umfasste 521 MSI-CRCs. Vier unabhängige Prädiktoren für rezidivfreies Überleben wurden identifiziert, Alter (HR=1,02; 95% IC 1,00-1,04, p = 0,014), initialer Darmverschluss (HR = 2,33; 95 % KI 1,29-4,23, p = 0,005), Gefäßembolien (HR = 2,27; 95 % IC 1,41-3,63, p<0,001) und Stadium T4 (HR=2,09; 95%IC 1,28-3,40, p=0,003). Es sollte beachtet werden, dass im Gegensatz zu MSS CRCs die prognostische Auswirkung einer Lymphknotenbeteiligung gering zu sein scheint. Diese Arbeit wird jedoch durch fehlende Daten (5-30%), Verzerrungen im Zusammenhang mit retrospektiven Analysen und das Fehlen verwertbarer molekularer Analysen (insbesondere KRAS- und BRAF-Mutation) eingeschränkt. Diese Daten können prospektiv aus der COLOMIN-2-Kohorte validiert werden.

Im Stadium III des MSI CRC wird eine adjuvante Chemotherapie mit FOLFOX empfohlen. Andererseits wird im Stadium II des MSI CRC aufgrund der guten Prognose eine einfache Überwachung empfohlen . Dennoch wird im Fall von Gefäßembolien und/oder T4-Stadium bei KRK im MSI-Stadium II das Rezidivrisiko klinisch signifikant (mehr als 20 % nach 2 Jahren) und wirft daher die Frage einer adjuvanten Behandlung im Einzelfall auf . Tatsächlich scheint FOLFOX beim Hochrisiko-MSI-CRC im Stadium II einen Vorteil in Bezug auf das rezidivfreie Überleben im Vergleich zur alleinigen Operation zu bieten. Die COLOMIN-2-Kohorte wird eine prospektive Bestätigung der Chemosensitivität dieser Tumore gegenüber Oxaliplatin ermöglichen.

Viele molekulare und immunhistochemische Faktoren, die prognostisch oder prädiktiv für das Ansprechen auf eine adjuvante Chemotherapie sind, wurden kürzlich bei CRC identifiziert (KRAS-, BRAF-, TP53-, PI3KCA-Mutationen, CIMP-Phänotyp, SMAD4, Immunantwort ...). Diese Marker wurden größtenteils in allen CRCs untersucht, jedoch nicht speziell in der Untergruppe der MSI-CRCs. Alle diese molekularen und immunhistochemischen Faktoren müssen in einer großen Kohorte von MSI-CRCs besser charakterisiert werden, um ihre genauen Häufigkeiten, ihre Assoziationen untereinander, ihre prognostischen und prädiktiven Werte des Ansprechens auf eine Chemotherapie zu bestimmen. Der Aufbau einer biologischen Sammlung in COLOMIN 2 wird die Analyse verschiedener Biomarker ermöglichen. Beispielsweise ist die BRAF-Mutation (V600E) mit einer schlechten Prognose bei CRC assoziiert. Dennoch bleibt seine prognostische Bedeutung bei MSI CRC umstritten, wobei mehr als 50 % der MSI CRC BRAF-mutiert sind. COLOMIN 2 wird die prognostischen Auswirkungen der BRAF-Mutation bei MSI CRC bewerten.