Coorte Nacional de Câncer Colorretal com Instabilidade de Microssatélites

Câncer colorretal com instabilidade microssatélite As 3 principais vias de carcinogênese colorretal são instabilidade cromossômica (75% dos CRCs), instabilidade microssatélite (15% dos CRCs) e hipermetilação da ilha CpG ou CIMP (fenótipo metilador da ilha CpG) (25% dos CRCs).

O fenótipo de instabilidade de microssatélites (MSI) ou RER+ (erros de replicação) está relacionado a uma inativação adquirida ou hereditária do sistema MMR (reparo de incompatibilidade) do reparo de incompatibilidade de DNA. Nos CCRs MSI associados à síndrome de Lynch ou HNPCC (hereditary nonpolyposis colorectal cancer) (3% dos CRCs), existe uma mutação germinativa em um dos genes do sistema MMR, essencialmente MLH1 ou MSH2, mais raramente MSH6 ou PMS2. Em cânceres MSI esporádicos, frequentemente observados em idosos, a perda de função do sistema MMR está ligada a uma hipermetilação bialélica das ilhas CpG do promotor do gene MLH1 causando sua inativação. A individualização molecular dos CCRs tem permitido a identificação de subgrupos tumorais, como os MSI CRCs, que são mais homogêneos quanto à sua via de progressão, mas o impacto em termos de prognóstico e sensibilidade ao tratamento ainda não está claro.

Prognóstico e quimiossensibilidade de câncer colorretal com instabilidade de microssatélite MSI CRCs estão associados a um melhor prognóstico após cirurgia curativa do que CRCs sem instabilidade de microssatélites (MSS). Em contraste, análises retrospectivas de estudos randomizados indicam que pacientes com MSI CRC não parecem se beneficiar da quimioterapia adjuvante baseada em 5-FU em contraste com pacientes com MSS CRC. No entanto, o benefício da quimioterapia adjuvante com FOLFOX parece ser mantido. A identificação de marcadores prognósticos neste subgrupo de pacientes é, portanto, essencial para decidir sobre a quimioterapia adjuvante, cuja eficácia é atualmente debatida no MSI CRC.

Até à data, existem muito poucos dados sobre metastático MSI CRC. Formas metastáticas são raras (cerca de 5% dos CCRs metastáticos), mas acredita-se que estejam associadas à quimiorresistência e mau prognóstico. No entanto, os dados são muito escassos e não há dados sobre o uso de quimioterapias modernas e terapias direcionadas em CRC metastático MSI. Assim, é importante caracterizar a quimiossensibilidade das formas metastáticas para oferecer o melhor tratamento aos pacientes.

Dados recentes mostram eficácia significativa de inibidores de checkpoint imunológico em MSI CRC, incluindo anti-PD1. De fato, esses tumores apresentam um elevado número de mutações geradoras de neoantígenos imunogênicos. Assim, a fuga da imunidade antitumoral é um importante mecanismo de progressão de MSI CRCs.

Fatores prognósticos e preditivos de resposta à quimioterapia no câncer colorretal com instabilidade de microssatélites São conhecidos os fatores preditivos clínicos de recorrência após cirurgia curativa do CCR (envolvimento linfonodal, estágio T4, critérios VELIPI (êmbolos vasculares, bainhas perineurais e êmbolos linfáticos), mal diferenciado tumor, análise de menos de 12 linfonodos, perfuração tumoral e obstrução intestinal evidente). Esses critérios só foram estudados em MSI CRCs retrospectivamente. Um grande estudo retrospectivo francês de MSI CRCs incluiu 521 MSI CRCs. Quatro preditores independentes de sobrevida livre de recorrência foram identificados, idade (HR=1,02; 95% IC 1,00-1,04, p=0,014), obstrução intestinal inicial (HR=2,33; IC 95% 1,29-4,23, p=0,005), embolia vascular (HR=2,27; 95% IC 1,41-3,63, p<0,001) e estágio T4 (HR=2,09; 95% IC 1,28-3,40, p=0,003). Deve-se notar que, diferentemente dos CCRs MSS, o impacto prognóstico do envolvimento linfonodal parece ser pequeno. Este trabalho é, no entanto, limitado por dados ausentes (5-30%), vieses relacionados à análise retrospectiva e à ausência de análises moleculares exploráveis ​​(notavelmente KRAS e mutação BRAF). Esses dados podem ser validados prospectivamente a partir da coorte COLOMIN 2.

No estágio III MSI CRC, a quimioterapia adjuvante com FOLFOX é recomendada. Por outro lado, no estágio II MSI CRC, a vigilância simples é recomendada devido ao bom prognóstico. No entanto, em caso de embolia vascular e/ou estágio T4 no CCR MSI estágio II, o risco de recorrência torna-se clinicamente significativo (mais de 20% em 2 anos) e, portanto, levanta a questão do tratamento adjuvante caso a caso . De fato, no estágio II MSI CRC de alto risco, o FOLFOX parece fornecer um benefício em termos de sobrevida livre de recorrência em comparação com a cirurgia isolada. A coorte COLOMIN 2 permitirá a confirmação prospectiva da quimiossensibilidade desses tumores à oxaliplatina.

Muitos fatores moleculares e imuno-histoquímicos, prognósticos ou preditivos de resposta à quimioterapia adjuvante, foram recentemente identificados no CRC (KRAS, BRAF, TP53, mutações PI3KCA, fenótipo CIMP, SMAD4, resposta imune...). Esses marcadores foram mais estudados em todos os CCRs, mas não especificamente no subgrupo de MSI CRCs. Todos esses fatores moleculares e imuno-histoquímicos precisam ser melhor caracterizados em uma grande coorte de MSI CRCs, a fim de determinar suas frequências exatas, suas associações entre si, seus valores prognósticos e preditivos de resposta à quimioterapia. A constituição de uma coleção biológica no COLOMIN 2 permitirá a análise de diferentes biomarcadores. Por exemplo, a mutação BRAF (V600E) está associada a um mau prognóstico no CRC. No entanto, seu impacto prognóstico permanece debatido no MSI CRC, enquanto mais de 50% dos MSI CRC são BRAF mutados. O COLOMIN 2 avaliará o impacto prognóstico da mutação BRAF no MSI CRC.