현미부수체 불안정성이 있는 결장직장암의 국가 코호트

현미부수체 불안정성이 있는 대장암 대장암 발생의 3가지 주요 경로는 염색체 불안정성(CRC의 75%), 현미부수체 불안정성(CRC의 15%) 및 CpG 섬 과메틸화 또는 CIMP(CpG 섬 메틸화 표현형)(CRC의 25%)입니다.

현미부수체 불안정성(MSI) 또는 RER+(복제 오류) 표현형은 DNA 불일치 복구의 MMR(불일치 복구) 시스템의 후천적 또는 유전적 불활성화와 관련이 있습니다. 린치 증후군 또는 HNPCC(유전성 비용종성 결장직장암)(CRC의 3%)와 관련된 MSI CRC에는 MMR 시스템의 유전자 중 하나(기본적으로 MLH1 또는 MSH2, 더 드물게는 MSH6 또는 PMS2)에 생식계열 돌연변이가 있습니다. 노인에서 자주 관찰되는 산발성 MSI 암에서 MMR 시스템의 기능 상실은 MLH1 유전자 프로모터의 CpG 섬의 이중대립유전자 과메틸화와 관련되어 불활성화됩니다. CRC의 분자적 개별화는 MSI CRC와 같은 종양 하위 그룹의 식별을 허용했으며, 이는 진행 경로 측면에서 더 동질적이지만 예후 및 치료 민감도 측면에서 영향은 명확하게 남아 있습니다.

현미부수체 불안정성 MSI CRC는 현미부수체 불안정성(MSS)이 없는 CRC보다 치료 수술 후 더 나은 예후와 관련이 있습니다. 대조적으로, 무작위 시험의 후향적 분석은 MSI CRC 환자가 MSS CRC 환자와 달리 보조 5-FU 기반 화학 요법의 혜택을 받지 못하는 것으로 나타났습니다. 그럼에도 불구하고 FOLFOX를 사용한 보조 화학 요법의 이점은 유지되는 것으로 보입니다. 따라서 이 하위 그룹의 환자에서 예후 마커를 식별하는 것은 보조 화학 요법을 결정하는 데 필수적이며 그 효능은 현재 MSI CRC에서 논의되고 있습니다.

현재까지 전이성 MSI CRC에 관한 데이터는 거의 없습니다. 전이성 형태는 드물지만(전이성 CRC의 약 5%) 화학요법 저항 및 불량한 예후와 관련이 있는 것으로 생각됩니다. 그럼에도 불구하고, 데이터는 매우 드물고 전이성 MSI CRC에서 최신 화학 요법 및 표적 요법의 사용에 관한 데이터가 없습니다. 따라서 환자에게 최상의 치료를 제공하기 위해서는 전이성 형태의 화학 감수성을 특성화하는 것이 중요합니다.

최근 데이터는 항-PD1을 포함하여 MSI CRC에서 면역 체크포인트 억제제의 상당한 효능을 보여줍니다. 실제로, 이들 종양은 면역원성 신생항원을 생성하는 다수의 돌연변이를 나타낸다. 따라서 항종양 면역에서 벗어나는 것이 MSI CRC 진행의 주요 메커니즘입니다.

현미부수체 불안정성 대장암에서 화학요법에 대한 반응의 예후 및 예측 인자 종양, 12개 미만 노드 분석, 종양 천공 및 명백한 장 폐쇄). 이러한 기준은 MSI CRC에서 소급적으로만 연구되었습니다. MSI CRC에 대한 대규모 프랑스 후향적 연구에는 521개의 MSI CRC가 포함되었습니다. 무재발 생존의 4개의 독립적인 예측인자가 확인되었고, 연령(HR=1.02; 95%IC 1.00-1.04, p=0.014), 초기 장 폐쇄(HR=2.33; 95%CI 1.29-4.23, p=0.005), 혈관 색전(HR=2.27; 95%IC 1.41-3.63, p<0.001) 및 T4기(HR=2.09; 95%IC 1.28-3.40, p=0.003). MSS CRC와 달리 림프절 침범의 예후 영향은 작은 것으로 보입니다. 그럼에도 불구하고 이 작업은 누락된 데이터(5-30%), 후향적 분석과 관련된 편향 및 악용 가능한 분자 분석(특히 KRAS 및 BRAF 돌연변이)의 부재로 인해 제한됩니다. 이러한 데이터는 COLOMIN 2 코호트에서 전향적으로 검증할 수 있습니다.

3기 MSI CRC에서 FOLFOX를 사용한 보조 화학 요법이 권장됩니다. 반면에 II기 MSI CRC에서는 예후가 좋다는 점에서 단순 감시가 권장됩니다. 그럼에도 불구하고 MSI 병기 II CRC에서 혈관 색전 및/또는 T4 병기의 경우 재발 위험이 임상적으로 중요해지며(2년에 20% 이상) 따라서 사례별로 보조 치료의 문제가 제기됩니다. . 실제로, 고위험 2기 MSI CRC에서 FOLFOX는 수술 단독에 비해 무재발 생존 측면에서 이점을 제공하는 것으로 보입니다. COLOMIN 2 코호트는 이들 종양의 옥살리플라틴에 대한 화학민감성의 전향적 확인을 허용할 것이다.

보조 화학 요법에 대한 예후 또는 예측 반응의 많은 분자 및 면역 조직 화학적 요인이 최근 CRC에서 확인되었습니다 (KRAS, BRAF, TP53, PI3KCA 돌연변이, CIMP 표현형, SMAD4, 면역 반응 ...). 이러한 마커는 대부분 모든 CRC에서 연구되었지만 특히 MSI CRC의 하위 그룹에서는 연구되지 않았습니다. 이러한 모든 분자 및 면역 조직 화학적 요인은 정확한 빈도, 서로 간의 연관성, 화학 요법에 대한 반응의 예후 및 예측 값을 결정하기 위해 MSI CRC의 대규모 코호트에서 더 잘 특성화되어야 합니다. COLOMIN 2의 생물학적 컬렉션 구성은 다양한 바이오마커의 분석을 허용합니다. 예를 들어, BRAF 돌연변이(V600E)는 CRC의 불량한 예후와 관련이 있습니다. 그럼에도 불구하고 MSI CRC의 예후 영향은 MSI CRC에서 여전히 논의되고 있는 반면 MSI CRC의 50% 이상이 BRAF 돌연변이입니다. COLOMIN 2는 MSI CRC에서 BRAF 돌연변이의 예후 영향을 평가합니다.