Tarlox och Sotorasib hos patienter med KRAS G12C-mutationer

KRAS fungerar som ett nyckelprotein för att omvandla signaler från cellytreceptorer, såsom receptortyrosinkinaser (RTK) till celler för att initiera ett nätverk av cytoplasmatiska och nukleära signalkaskader som förmedlar nyckelprocesser, såsom cellcykelinträde och cellöverlevnad som reglerar normala vävnadshomeostas. På grund av den centrala betydelsen av KRAS för att förmedla kritiska cellulära processer, finns det betydande sammanlänkade signalvägar för återkoppling som skyddar normala celler från okontrollerad spridning och celldöd. Dessa signalerande återkopplingsvägar aktiveras också av tumörceller vid hämning av muterat KRAS, vilket kan resultera i inneboende eller förvärvad resistens mot småmolekylära KRAS G12C-hämmare. Prekliniska studier av icke-småcellig lungcancer (NSCLC) har visat att en nyckelväg som kan aktiveras vid KRAS-hämning är uppströms ERBB RTK, vilket ger skälet till dubbel KRAS- och ERBB-blockad för att övervinna resistensmekanismer i KRAS-muterade NSCLC.

Lungcancer är den näst vanligaste cancerformen och den främsta orsaken till cancerdöd i USA. Det fanns cirka 247 270 nya fall av lungcancer som inträffade 2020. Tidigare studier har rapporterat att lungcancer resulterade i fler dödsfall än bröstcancer, prostatacancer, kolorektal cancer och leukemi kombinerat hos män ≥40 år och kvinnor ≥60 år. Det senaste decenniet har sett en revolution av nya framsteg inom behandlingen av icke-småcellig lungcancer (NSCLC) med anmärkningsvärda framsteg inom screening, diagnos och behandling. Framstegen inom systemisk behandling har främst drivits av utvecklingen av molekylärt riktade terapier, immuncheckpoint-hämmare och anti-angiogena medel, som alla har förändrat detta område med avsevärt förbättrade patientresultat. Trots dessa framsteg har de flesta patienter med avancerad NSCLC obotlig sjukdom, särskilt efter misslyckande med en platinabaserad kemoterapiregim och kontrollpunktshämmare.

En av de tidigaste identifierade molekylära drivkrafterna för NSCLC är GTPase-transduktorproteinet som kallas KRAS. Det är en medlem av RAS-familjen av onkogener och i toppen av flera signalvägar som är centrala för tumörcellsproliferation. KRAS-mutant lungcancer har sämre resultat i både tidigt stadium och avancerade metastaser, vilket illustrerar det kritiska behovet av nya medel som är inriktade på KRAS-driven NSCLC. KRAS G12C-mutationer finns i ~15% av lungadenokarcinom och 0-8% av andra cancerformer. Missense-mutationen vid kodon 12 interfererar med GTPaset, aktiverar proteinmedierad GTP-hydrolys och skiftar jämvikten mellan det signaleringskompetenta KRAS-GTP och signalerar inkompetent KRAS-GDP till förmån för det GTP-bundna tillståndet. Denna process länkar uppströms cellytreceptorer såsom ERBB-familjen (EGFR, HER-2, HER-3, HER-4) till nedströms vägar såsom RAF/MEK/ERK och PI3K/AKT/mTOR vilket leder till okontrollerad cellproliferation och överlevnad.

Försök att identifiera små molekylära hämmare av KRAS har varit misslyckade i många år eftersom det saknades en tydligt definierad djup ficka i strukturen av RAS utanför nukleotidbindningsstället och utmaningen att rikta in sig på nukleotidbindningsstället på grund av extraordinärt hög affinitet av GTP. Nyligen har flera banbrytande studier identifierat små molekylära cysteinreaktiva hämmare som kovalent modifierar det muterade KRAS G12C-proteinet för att avslöja en allosterisk switch II-ficka. Induktionen av den strukturellt störda fickan av dessa små molekylhämmare omvandlar GTP-preferensen för naiva KRAS G12C till det inaktiva GDP-bundna tillståndet, vilket försämrar dess interaktion med nedströmseffektorer.

AMG510/Sotorasib var den första KRAS G12C-hämmaren som kom in på kliniken. En klinisk fas I/II-studie som involverade 129 patienter inkluderade 59 patienter med KRAS G12C-muterad NSCLC som hade utvecklats med tidigare standardterapier. Patienterna inkluderades i dosöknings- och expansionskohorter för att få daglig sotorasib-monoterapi (960 mg PO dagligen). Vid en medianuppföljning på 12,2 månader uppvisade cirka 50 % av NSCLC-patienterna tumörregression med en bekräftad objektiv svarsfrekvens (ORR) på 37,1 % (95 % CI 28,6-46,2 %) och en sjukdomskontrollfrekvens (DCR) på 80,6 % (95 % KI 72,6-87,2 %). Mediantiden till objektivt svar var 1,4 månader och mediansvartiden var 10 månader, med medianprogressionsfri överlevnad (PFS) på 6,8 månader. FDA har nu accepterat en ny läkemedelsansökan och beviljat den en prioriterad granskning för behandling av patienter med KRAS G12C mutant lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC efter minst 1 tidigare systemisk behandling, med ett förväntat beslutsdatum i augusti 2021.

Även om resultaten från dessa kliniska prövningar i tidiga skeden visade lovande, misslyckades ~50 % av KRAS G12C mutant NSCLC-patienter att svara på terapi och återfallsfrekvensen är hög, vilket kräver behovet av nya kombinationer för att övervinna inneboende och förvärvade resistensmekanismer i denna undergrupp av patienterna.

Man trodde tidigare att konstitutivt aktivt onkogent KRAS inducerar tillväxtfaktoroberoende. Emellertid har färska bevis antytt att specifika KRAS-mutantisoformer såsom KRAS G12C kan regleras genom uppströmsaktivering av flera receptortyrosinkinaser. Mönstret för RTK-beroende tycks variera mellan KRAS G12C mutant cancer men många RTK är involverade i den adaptiva återkopplingsmekanismen till G12C-hämning. Detta kan förmedlas genom en adaptiv RAS-vägaktivering. Tysta onkogen KRAS i EGFR/HER-beroende celler minskade celltillväxt och inducerade en blygsam apoptotisk signal. Utarmningen av KRAS-uttryck av mutantspecifik siRNA åtföljdes av en minskning av AKT-fosforylering i den ERBB-beroende undergruppen och aktivering av STAT3, vilket antyder en återkopplingsslinga via STAT3 som återupprättar onkogen signalering och därigenom kompenserar för förlusten av AKT-överlevnadssignaler. Pan ERBB-hämning i dessa KRAS G12C-muterade NSCLC-linjer resulterade i ett kraftigt undertryckande av tillväxt och hämning av receptorsignalering och nedströms signaleffektorer. Således kan ensam tystnad av onkogent KRAS inte vara en effektiv terapeutisk strategi i KRAS-beroende cancer eftersom uppströmshändelser och återkopplingsslingor sannolikt kommer att dämpa eller annullera effekterna av den terapeutiska interventionen.

Dessa prekliniska studier ger en solid grund för att utvärdera användningen av pan-ERBB-hämmare i kombination med KRAS G12C-hämmare hos patienter med KRAS-mutanta lungtumörer.

Tarloxotinib är en nyligen upptäckt ny prodrug som frisätter en potent, irreversibel pan-ERBB (EGFR, HER2 och HER4) TKI. Den är designad för att vara inaktiv under normala syreförhållanden men genomgår fragmentering under låg syrehalt (hypoxi) för att frigöra den potenta irreversibla aktiva metaboliten (tarloxotinib-E) som har aktivitet mot både normala och muterade versioner av ERBB-familjen. Selektiv produktion av tarloxotinib-E under hypoxiska förhållanden genererar ett terapeutiskt fönster där det selektivt aktiveras i hypoxiska tumörregioner för att leverera högre läkemedelsleverans till tumörvävnad. Detta minskar systemisk exponering som undviker EGFR-relaterade toxiciteter på målet än standard EGFR TKI. I en mus-xenograftmodell av en human-härledd EGFR exon 20-insättning, var intratumorala tarloxotinib-E-nivåer 20 gånger högre än hud och 50 gånger högre än plasma, vilket visade selektiv tumöromvandling. Denna strategi breddar det terapeutiska fönstret, vilket leder till förbättrad effekt, samtidigt som den minskar toxiciteten. Flera prekliniska studier har ytterligare visat effektiviteten av tarloxotinib jämfört med standard EGFR-hämmare.

Fas I kliniska prövningar för att fastställa MTD och DLT för tarloxotinib inkluderade 27 patienter med lokalt avancerade eller metastaserande solida tumörer. Av patienterna som fick tarloxotinib som en veckovis 1-timmesinfusion fick 6 patienter läkemedlet i den rekommenderade fas 2-dosen på 150 mg/m2 med god tolerans.

Kombinationen av tarloxotinib med sotorasib är redo att ge mycket specifik tumörhämning samtidigt som den riktar sig mot den vertikala KRAS-signalvägen med minimal toxicitet. Kombinationen kommer sannolikt inte att resultera i kliniskt relevant läkemedelsinteraktion (DDI) baserad på absorption, metabolism, eliminering eller proteinbindning. Tarloxotinib administreras intravenöst medan sotorasib är en liten molekyl som administreras oralt; inga absorptionsinteraktioner förväntas.