miR-155 uttryck i episodisk och kronisk migrän

Bakgrund:

Beroende på medianfrekvensen av huvudvärk definieras migrän som episodisk migrän (EM) (för dem som har mindre än 15 migrändagar per månad), eller kronisk migrän (för dem som har minst 15 huvudvärksdagar per månad, 8 av dem med migränfunktioner, i minst tre månader). Kronifieringen av migrän är ofta förknippad med en progressiv ökning av akut läkemedelsintag, vilket leder till ett tillstånd som kallas för överanvändningshuvudvärk (CM-MOH).

Än så länge finns det inga validerade och pålitliga biomarkörer för migrän, men huvudvärkforskarna undersöker intensivt de neurobiologiska signaturerna för migrän. Validerade biologiska biomarkörer kan tillåta flera steg framåt i hanteringen av migrän genom att: (I) förfina diagnosen enligt biologiska egenskaper; (II) förutsäga svaret på avancerade terapier; (III) förutsäga vilka patienter som löper störst risk för migränkronisering och markera olika faser av migräncykeln; (IV) identifiering av nya molekylära mål för läkemedelsutveckling. För att uppfylla dessa syften är en klass av molekyler som nyligen har vunnit enormt intresse mikroRNA (miRNA). miRNA är små endogena icke-kodande RNA som är cirka 22 nukleotider långa. miRNA fungerar som post-transkriptionell regulator av genuttryck genom att främja messenger RNA (mRNA) nedbrytning eller undertrycka mRNA translation. Regleringsprocessen som utförs av miRNA är komplex och artikulerad eftersom en individuell miRNA kan rikta sig mot hundratals olika mRNA, och omvänt kan varje mRNA regleras av flera miRNA. Det har uppskattats att mer än 60% av alla proteinkodande gener regleras av miRNA som konsekvent bestämmer den pleiotropa moduleringen av en mängd olika cellulära processer som involverar differentiering, utveckling och signalering. miRNA är involverat i generering och underhåll av smärta och flera bevis tyder på att specifika miRNA kan spela en roll vid migrän.

Mikro-MIG-studien bekräftade hypotesen att olika miRNAs uttryck förändras i EM och CM jämfört med en kontrollgrupp, även om inga specifika miRNAs identifierades som en stark och specifik migränmolekylär signatur.

miRNA-155 kan betraktas som en masterregulator av inflammation eftersom dess uttryck kan modulera många inflammatoriska stimuli såsom: interleukin 1β (IL-1β), tumörnekrosfaktor alfa (TNF-α), alarminer (t.ex. IL-1α), hypoxi, nukleär faktor erytroid 2-relaterad faktor 2 (NRF2), patogenassocierade och skadeassocierade molekylära mönster samt till toll-like receptor ligand (TLR) i olika celltyper. Nyligen har flera rader av prekliniska bevis ytterligare belyst rollen av miRNA-155 i inflammation och smärtgenerering och underhåll också som ett genomförbart terapeutiskt mål. Hämningen av miRNA-155 kan lindra hyperalgesi och skelettcancersmärta samt neuropatisk smärta i in vivo-gnagarmodeller. Därför kan man dra slutsatsen att miRNA-155 också kan spela en viktig roll i neurogen inflammation, en process som antas ske i det trigeminovaskulära systemet, och relaterad till de patogena mekanismerna bakom migränsmärta.

Monocyter är komponenter i immunsystemet som kan spela en roll vid migrän. Till exempel kan misslyckad migränbehandling påverka monocytfunktionen. Acetylsalicylsyra hämmar monocytkemotaxi, medan metoprolol, metoklopramid, dihydroergotamin och sumatriptan inte har någon inverkan. mikroRNA har visat sig reglera makrofagpolarisering och efterföljande effekter på inflammation.

Mål:

För att belysa de mediatorer som är involverade i migränpatofysiologi och dess kronifiering, strävar vi efter att bedöma olika uttryck av miRNA-155 (i monocyter) hos patienter med EM, CM-MOH och friska kontroller (HC). För det andra vill vi ge information om fördelning av monocytfenotyp i de tre grupperna.

Förväntade utvärderingar:

För alla patienter planeras en enda utvärdering över tid, under vilken de kommer att genomgå:

• undertecknande av informerat samtycke
• visningsbesök
• klinisk och demografisk datainsamling (baserat på revision av en huvudvärksdagbok)
• venös blodprovtagning Alla patienter kommer att utvärderas på morgonen, efter nattfasta och i den interiktala migränfasen.

Detaljerad beskrivning av metoderna som planeras för de biokemiska analyserna finns här:

• 10.1186/s10194-020-01189-0;
• 10.1177/0333102420949201.

Provstorleksberäkning:

Provstorleken beräknades utifrån tillgängliga preliminära data, som visade en skillnad i miR-155-nivåer i perifera mononukleära celler på 1,69 RQ (relativ kvantifiering), med standardavvikelser på 1,15 och 2,69 RQ hos friska kontroll- respektive episodiska migränpatienter. Denna skillnad har antagits vara densamma mellan episodiska och kroniska patienter.

Därför, om vi antar en statistisk styrka på 80 procent, en signifikansnivå på 95 procent och utför Bonferroni-korrigering, behöver vi en urvalsstorlek på 24 försökspersoner för de tre experimentella grupperna (HCs, CM-MOH och EM). Med tanke på eventuell variation i dosering kommer vi att registrera minst 30 försökspersoner per grupp.

Förplanerad statistisk analys:

Skillnaden mellan miR155-uttryck mellan CM-MOH, EM och HC kommer att bestämmas av parametriska (ANOVA) eller icke-parametriska (Kruskal-Wallis) tester beroende på fördelningen av data. Parametriska eller icke-parametriska korrelationer kommer att användas för att mäta sambandet mellan biokemiska variabler och kliniska variabler hos CM-MOH- och EM-patienter. Multivariata analyser kommer att utföras enligt resultaten av den univariata analysen. Statistisk signifikans kommer att sättas till 5%-nivån (p<0,05).