Expresión de miR-155 en migraña episódica y crónica

Fondo:

Dependiendo de la mediana de la frecuencia del dolor de cabeza, la migraña se define como migraña episódica (EM) (para quienes tienen menos de 15 días de migraña al mes) o migraña crónica (para quienes tienen al menos 15 días de dolor de cabeza al mes, 8 de los cuales con características de migraña, durante al menos tres meses). La cronificación de la migraña a menudo se asocia con un aumento progresivo de la ingesta aguda de medicamentos, lo que lleva a una condición conocida como dolor de cabeza por uso excesivo de medicamentos (CM-MOH).

Hasta el momento, no existen biomarcadores validados y confiables de la migraña, pero la comunidad científica del dolor de cabeza está investigando intensamente las firmas neurobiológicas de la migraña. Los biomarcadores biológicos validados pueden permitir varios pasos adelante en el manejo de la migraña al: (I) refinar el diagnóstico según las características biológicas; (II) predecir la respuesta a terapias avanzadas; (III) predecir qué pacientes tienen mayor riesgo de cronificación de la migraña y marcar diferentes fases del ciclo de la migraña; (IV) la identificación de nuevas dianas moleculares para el desarrollo de fármacos. Cumpliendo con estos propósitos, una clase de moléculas que recientemente ha ganado enorme interés son los microARN (miARN). Los miARN son pequeños ARN no codificantes endógenos que tienen una longitud de alrededor de 22 nucleótidos. Los miARN funcionan como reguladores postranscripcionales de la expresión génica al promover la degradación del ARN mensajero (ARNm) o reprimir la traducción del ARNm. El proceso de regulación realizado por los miARN es complejo y articulado, ya que un miARN individual puede dirigirse a cientos de ARNm diferentes y, a la inversa, cada ARNm puede estar regulado por múltiples miARN. Se ha estimado que más del 60% de todos los genes que codifican proteínas están regulados por miARN que, en consecuencia, determinan la modulación pleiotrópica de una amplia variedad de procesos celulares relacionados con la diferenciación, el desarrollo y la señalización. Los miARN están involucrados en la generación y el mantenimiento del dolor y varias pruebas sugieren que miARN específicos podrían desempeñar un papel en la migraña.

El estudio micro-MIG corroboró la hipótesis de que la expresión de diferentes miARN está alterada en EM y CM en comparación con un grupo de control, aunque no se identificaron miARN específicos como una firma molecular fuerte y específica de la migraña.

miRNA-155 puede considerarse como un regulador maestro de la inflamación ya que su expresión puede modular muchos estímulos inflamatorios como: interleucina 1β (IL-1β), factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), alarminas (por ejemplo, IL-1α), hipoxia, factor nuclear eritroide 2 relacionado con el factor 2 (NRF2), patrones moleculares asociados a patógenos y asociados a daños, así como al ligando del receptor tipo toll (TLR) en varios tipos de células. Recientemente, varias líneas de evidencia preclínica destacaron aún más el papel de miRNA-155 en la generación y el mantenimiento de la inflamación y el dolor, también como un objetivo terapéutico factible. La inhibición de miRNA-155 puede aliviar la hiperalgesia y el dolor del cáncer de huesos, así como el dolor neuropático en modelos de roedores in vivo. Por lo tanto, se puede inferir que miRNA-155 también podría desempeñar un papel importante en la inflamación neurogénica, un proceso que se supone que tiene lugar en el sistema trigeminovascular y relacionado con los mecanismos patogénicos que subyacen al dolor de la migraña.

Los monocitos son componentes del sistema inmunitario que pueden desempeñar un papel en la migraña. Por ejemplo, el tratamiento abortivo de la migraña puede influir en la función de los monocitos. El ácido acetilsalicílico inhibe la quimiotaxis de los monocitos, mientras que el metoprolol, la metoclopramida, la dihidroergotamina y el sumatriptán no tienen ningún efecto. Se ha demostrado que los microARN regulan la polarización de los macrófagos y los efectos posteriores sobre la inflamación.

Objetivos:

Con el fin de arrojar luz sobre los mediadores implicados en la fisiopatología de la migraña y su cronificación, pretendemos evaluar la diferente expresión de miRNA-155 (en monocitos) en pacientes con EM, CM-MOH y controles sanos (HC). En segundo lugar, nuestro objetivo es proporcionar información sobre la distribución del fenotipo de monocitos en los tres grupos.

Evaluaciones esperadas:

Para todos los pacientes está programada una única evaluación en el tiempo, durante la cual se les realizará:

• firma de consentimiento informado
• visita de selección
• recopilación de datos clínicos y demográficos (basado en la revisión de un diario de dolor de cabeza)
• Muestreo de sangre venosa Todos los pacientes serán evaluados por la mañana, después del ayuno nocturno y en la fase de migraña interictal.

Puede encontrar una descripción detallada de los métodos previstos para los análisis bioquímicos aquí:

• 10.1186/s10194-020-01189-0;
• 10.1177/0333102420949201.

Cálculo del tamaño de la muestra:

El tamaño de la muestra se calculó a partir de los datos preliminares disponibles, que mostraron una diferencia en los niveles de miR-155 en células mononucleares periféricas de 1,69 RQ (cuantificación relativa), con desviaciones estándar de 1,15 y 2,69 RQ en controles sanos y sujetos con migraña episódica, respectivamente. Esta diferencia se ha asumido igual entre sujetos episódicos y crónicos.

Por lo tanto, asumiendo un poder estadístico del 80 por ciento, un nivel de significación del 95 por ciento y realizando la corrección de Bonferroni, necesitamos un tamaño de muestra de 24 sujetos para los tres grupos experimentales (HC, CM-MOH y EM). Teniendo en cuenta la posible variabilidad en la dosificación, inscribiremos al menos 30 sujetos por grupo.

Análisis estadístico planificado previamente:

La diferencia entre la expresión de miR155 entre CM-MOH, EM y HC se determinará mediante pruebas paramétricas (ANOVA) o no paramétricas (Kruskal-Wallis) según la distribución de los datos. Se utilizarán correlaciones paramétricas o no paramétricas para medir la relación entre variables bioquímicas y variables clínicas en pacientes CM-MOH y EM. Los análisis multivariantes se realizarán de acuerdo con los resultados del análisis univariante. La significación estadística se establecerá al nivel del 5% (p<0,05).