miR-155-expressie in episodische en chronische migraine

Achtergrond:

Afhankelijk van de mediane frequentie van hoofdpijn, wordt migraine gedefinieerd als episodische migraine (EM) (voor degenen die minder dan 15 migrainedagen per maand hebben) of chronische migraine (voor degenen die minstens 15 dagen hoofdpijn per maand hebben, waarvan 8 met migrainekenmerken, gedurende ten minste drie maanden). De chronificatie van migraine wordt vaak geassocieerd met een progressieve toename van acute medicatie-inname, wat leidt tot een aandoening die bekend staat als Medication Overuse Headache (CM-MOH).

Tot nu toe zijn er geen gevalideerde en betrouwbare biomarkers van migraine, maar de wetenschappelijke gemeenschap op het gebied van hoofdpijn doet intensief onderzoek naar de neurobiologische kenmerken van migraine. Gevalideerde biologische biomarkers kunnen verschillende stappen vooruit in de behandeling van migraine mogelijk maken door: (I) de diagnose te verfijnen op basis van biologische kenmerken; (II) het voorspellen van de respons op geavanceerde therapieën; (III) voorspellen welke patiënten het grootste risico lopen op migrainechronificatie en verschillende fasen van de migrainecyclus markeren; (IV) de identificatie van nieuwe moleculaire doelwitten voor de ontwikkeling van geneesmiddelen. Om aan deze doelen te voldoen, zijn microRNA's (miRNA's) een klasse moleculen die recentelijk enorm in de belangstelling heeft gestaan. miRNA's zijn kleine endogene niet-coderende RNA's die ongeveer 22 nucleotiden lang zijn. miRNA's werken als post-transcriptionele regulator van genexpressie door afbraak van boodschapper-RNA (mRNA) te bevorderen of mRNA-translatie te onderdrukken. Het regulatieproces dat door miRNA's wordt uitgevoerd, is complex en gearticuleerd, aangezien een individueel miRNA zich op honderden verschillende mRNA's kan richten, en omgekeerd kan elk mRNA worden gereguleerd door meerdere miRNA's. Geschat wordt dat meer dan 60% van alle eiwitcoderende genen worden gereguleerd door miRNA's die als gevolg daarvan de pleiotrope modulatie bepalen van een grote verscheidenheid aan cellulaire processen waarbij differentiatie, ontwikkeling en signalering betrokken zijn. miRNA's zijn betrokken bij het genereren en in stand houden van pijn en er zijn verschillende aanwijzingen dat specifieke miRNA's een rol kunnen spelen bij migraine.

De micro-MIG-studie bevestigde de hypothese dat verschillende miRNA-expressie is veranderd in EM en CM in vergelijking met een controlegroep, hoewel er geen specifieke miRNA's werden geïdentificeerd als een sterke en specifieke moleculaire handtekening van migraine.

miRNA-155 kan worden beschouwd als een hoofdregulator van ontsteking, aangezien de expressie ervan veel ontstekingsstimuli kan moduleren, zoals: interleukine 1β (IL-1β), tumornecrosefactor-alfa (TNF-α), alarmins (bijv. IL-1α), hypoxie, nucleaire factor erytroïde 2-gerelateerde factor 2 (NRF2), pathogeen-geassocieerde en schade-geassocieerde moleculaire patronen evenals toll-like receptor ligand (TLR) in verschillende celtypen. Onlangs hebben verschillende lijnen van preklinisch bewijs de rol van miRNA-155 bij het genereren en in stand houden van ontstekingen en pijn verder benadrukt als een haalbaar therapeutisch doelwit. De remming van miRNA-155 kan hyperalgesie en botkankerpijn verlichten, evenals neuropathische pijn in in vivo knaagdiermodellen. Daarom kan worden geconcludeerd dat miRNA-155 ook een belangrijke rol kan spelen bij neurogene ontsteking, een proces dat verondersteld wordt plaats te vinden in het trigeminovasculaire systeem en gerelateerd is aan de pathogene mechanismen die ten grondslag liggen aan migrainepijn.

Monocyten zijn componenten van het immuunsysteem die mogelijk een rol spelen bij migraine. Een mislukte migrainebehandeling kan bijvoorbeeld de monocytenfunctie beïnvloeden. Acetylsalicylzuur remt monocytchemotaxis, terwijl metoprolol, metoclopramide, dihydro-ergotamine en sumatriptan geen effect hebben. Van microRNA's is aangetoond dat ze de polarisatie van macrofagen en de daaropvolgende effecten op ontstekingen reguleren.

Doelstellingen:

Om licht te werpen op de mediatoren die betrokken zijn bij de pathofysiologie van migraine en de chronificatie ervan, willen we de verschillende expressie van miRNA-155 (in monocyten) beoordelen bij patiënten met EM, CM-MOH en gezonde controles (HC's). Ten tweede willen we informatie verschaffen over de verdeling van het fenotype van monocyten in de drie groepen.

Verwachte evaluaties:

Voor alle patiënten is één evaluatie in de loop van de tijd gepland, waarbij ze het volgende zullen ondergaan:

• geïnformeerde toestemming ondertekenen
• screening bezoek
• verzameling van klinische en demografische gegevens (gebaseerd op revisie van een hoofdpijndagboek)
• veneuze bloedafname Alle patiënten worden 's morgens, na de nacht vasten en in de interictale migrainefase geëvalueerd.

Een gedetailleerde beschrijving van de geplande methoden voor de biochemische analyses is hier te vinden:

• 10.1186/s10194-020-01189-0;
• 10.1177/0333102420949201.

Berekening van de steekproefomvang:

De steekproefomvang werd berekend op basis van voorlopige beschikbare gegevens, die een verschil lieten zien in miR-155-niveaus in perifere mononucleaire cellen van respectievelijk 1,69 RQ (relatieve kwantificering), met standaarddeviaties van 1,15 en 2,69 RQ bij gezonde controle- en episodische migrainepatiënten. Aangenomen wordt dat dit verschil hetzelfde is tussen episodische en chronische onderwerpen.

Daarom hebben we, uitgaande van een statistisch vermogen van 80 procent, een significantieniveau van 95 procent en het uitvoeren van Bonferroni-correctie, een steekproefomvang van 24 proefpersonen nodig voor de drie experimentele groepen (HC's, CM-MOH en EM). Gezien mogelijke variabiliteit in dosering, zullen we ten minste 30 proefpersonen per groep inschrijven.

Vooraf geplande statistische analyse:

Het verschil tussen miR155-expressie tussen CM-MOH, EM en HC's zal worden bepaald door parametrische (ANOVA) of niet-parametrische (Kruskal-Wallis) tests, afhankelijk van de distributie van gegevens. Parametrische of niet-parametrische correlaties zullen worden gebruikt om de relatie tussen biochemische variabelen en klinische variabelen bij CM-MOH- en EM-patiënten te meten. Multivariate analyses zullen worden uitgevoerd volgens de resultaten van de univariate analyse. Statistische significantie wordt ingesteld op het 5%-niveau (p<0,05).