miR-155-Expression bei episodischer und chronischer Migräne

Hintergrund:

Abhängig von der mittleren Häufigkeit der Kopfschmerzen wird Migräne als episodische Migräne (EM) (für diejenigen, die weniger als 15 Migränetage pro Monat haben) oder chronische Migräne (für diejenigen, die mindestens 15 Kopfschmerztage pro Monat haben, davon 8) definiert mit Migränesymptomen, seit mindestens drei Monaten). Die Chronifizierung der Migräne ist häufig mit einem fortschreitenden Anstieg der akuten Medikamenteneinnahme verbunden, was zu einem Zustand führt, der als Kopfschmerz bei übermäßigem Gebrauch von Medikamenten (CM-MOH) bekannt ist.

Bisher gibt es keine validierten und zuverlässigen Biomarker für Migräne, aber die wissenschaftliche Gemeinschaft von Kopfschmerzforschern untersucht intensiv die neurobiologischen Signaturen von Migräne. Validierte biologische Biomarker können mehrere Fortschritte bei der Behandlung von Migräne ermöglichen, indem sie: (I) die Diagnose anhand biologischer Merkmale verfeinern; (II) Vorhersage der Reaktion auf neuartige Therapien; (III) Vorhersage, bei welchen Patienten das größte Risiko einer Migränechronifizierung besteht, und Markierung verschiedener Phasen des Migränezyklus; (IV) die Identifizierung neuer molekularer Ziele für die Arzneimittelentwicklung. Um diese Zwecke zu erfüllen, sind microRNAs (miRNAs) eine Molekülklasse, die in letzter Zeit enormes Interesse geweckt hat. miRNAs sind kleine endogene nichtkodierende RNAs mit einer Länge von etwa 22 Nukleotiden. miRNAs fungieren als posttranskriptioneller Regulator der Genexpression, indem sie den Abbau von Messenger-RNA (mRNA) fördern oder die mRNA-Translation unterdrücken. Der von miRNAs durchgeführte Regulierungsprozess ist komplex und gegliedert, da eine einzelne miRNA auf Hunderte verschiedener mRNAs abzielen kann und umgekehrt jede mRNA durch mehrere miRNAs reguliert werden kann. Schätzungen zufolge werden mehr als 60 % aller proteinkodierenden Gene durch miRNAs reguliert, die folglich die pleiotrope Modulation einer Vielzahl zellulärer Prozesse bestimmen, die Differenzierung, Entwicklung und Signalübertragung umfassen. miRNAs sind an der Entstehung und Aufrechterhaltung von Schmerzen beteiligt und mehrere Hinweise deuten darauf hin, dass spezifische miRNAs bei Migräne eine Rolle spielen könnten.

Die Mikro-MIG-Studie bestätigte die Hypothese, dass die Expression unterschiedlicher miRNAs in EM und CM im Vergleich zu einer Kontrollgruppe verändert ist, obwohl keine spezifischen miRNAs als starke und spezifische molekulare Signatur für Migräne identifiziert wurden.

miRNA-155 kann als Hauptregulator der Entzündung betrachtet werden, da seine Expression viele Entzündungsreize modulieren kann, wie zum Beispiel: Interleukin 1β (IL-1β), Tumornekrosefaktor Alpha (TNF-α), Alarmine (z. B. IL-1α), Hypoxie, Kernfaktor Erythroid 2-assoziierter Faktor 2 (NRF2), pathogen-assoziierte und schädigungsassoziierte molekulare Muster sowie Toll-like-Rezeptor-Ligand (TLR) in verschiedenen Zelltypen. Kürzlich haben mehrere präklinische Erkenntnisse die Rolle von miRNA-155 bei der Entstehung und Aufrechterhaltung von Entzündungen und Schmerzen sowie als mögliches therapeutisches Ziel weiter hervorgehoben. Die Hemmung von miRNA-155 kann Hyperalgesie und Knochenkrebsschmerzen sowie neuropathische Schmerzen in In-vivo-Nagetiermodellen lindern. Daher kann gefolgert werden, dass miRNA-155 auch eine wichtige Rolle bei neurogenen Entzündungen spielen könnte, einem Prozess, der vermutlich im trigeminovaskulären System abläuft und mit den pathogenen Mechanismen zusammenhängt, die Migräneschmerzen zugrunde liegen.

Monozyten sind Komponenten des Immunsystems, die bei Migräne eine Rolle spielen können. Beispielsweise kann eine fehlgeschlagene Migränebehandlung die Monozytenfunktion beeinflussen. Acetylsalicylsäure hemmt die Monozyten-Chemotaxis, während Metoprolol, Metoclopramid, Dihydroergotamin und Sumatriptan keinen Einfluss haben. Es wurde gezeigt, dass microRNAs die Makrophagenpolarisierung und die daraus resultierenden Auswirkungen auf Entzündungen regulieren.

Ziele:

Um Licht auf die Mediatoren zu werfen, die an der Pathophysiologie der Migräne und ihrer Chronifizierung beteiligt sind, wollen wir die unterschiedliche Expression von miRNA-155 (in Monozyten) bei Patienten mit EM, CM-MOH und gesunden Kontrollpersonen (HCs) untersuchen. Zweitens möchten wir Informationen über die Verteilung des Monozyten-Phänotyps in den drei Gruppen bereitstellen.

Erwartete Bewertungen:

Für alle Patienten ist im Laufe der Zeit eine einzige Untersuchung geplant, bei der sie Folgendes durchlaufen:

• Unterzeichnung der Einverständniserklärung
• Screening-Besuch
• Sammlung klinischer und demografischer Daten (basierend auf der Überarbeitung eines Kopfschmerztagebuchs)
• venöse Blutentnahme Alle Patienten werden morgens, nach nächtlichem Fasten und in der interiktalen Migränephase untersucht.

Eine detaillierte Beschreibung der für die biochemischen Analysen vorgesehenen Methoden finden Sie hier:

• 10.1186/s10194-020-01189-0;
• 10.1177/0333102420949201.

Berechnung der Stichprobengröße:

Die Probengröße wurde anhand der verfügbaren vorläufigen Daten berechnet, die einen Unterschied in den miR-155-Spiegeln in peripheren mononukleären Zellen von 1,69 RQ (relative Quantifizierung) zeigten, mit Standardabweichungen von 1,15 bzw. 2,69 RQ bei gesunden Kontrollpersonen und Probanden mit episodischer Migräne. Es wurde angenommen, dass dieser Unterschied zwischen episodischen und chronischen Patienten gleich ist.

Unter der Annahme einer statistischen Aussagekraft von 80 Prozent, eines Signifikanzniveaus von 95 Prozent und einer Bonferroni-Korrektur benötigen wir daher eine Stichprobengröße von 24 Probanden für die drei Versuchsgruppen (HCs, CM-MOH und EM). Unter Berücksichtigung möglicher Dosierungsschwankungen werden wir mindestens 30 Probanden pro Gruppe aufnehmen.

Vorgeplante statistische Analyse:

Der Unterschied zwischen der miR155-Expression zwischen CM-MOH, EM und HCs wird je nach Datenverteilung durch parametrische (ANOVA) oder nichtparametrische (Kruskal-Wallis) Tests bestimmt. Parametrische oder nichtparametrische Korrelationen werden verwendet, um die Beziehung zwischen biochemischen Variablen und klinischen Variablen bei CM-MOH- und EM-Patienten zu messen. Multivariate Analysen werden entsprechend den Ergebnissen der univariaten Analyse durchgeführt. Die statistische Signifikanz wird auf das 5 %-Niveau festgelegt (p < 0,05).