Effekterna av framgångsrik OSA-behandling på minne och AD-biomarkörer i studie av äldre vuxna (ESSENTIAL)

Prevalensen av Alzheimers sjukdom (AD) är hög och förväntas öka. Även om det finns flera riskfaktorer för AD, tyder epidemiologiska data på att ~15% av AD-risken kan tillskrivas sömnproblem. Obstruktiv sömnapné (OSA) är vanligt bland äldre (30-55%), och utredarna har visat att kognitivt normala äldre kvinnor med OSA har nästan dubbelt så stor risk att utveckla mild kognitiv funktionsnedsättning (MCI) eller demens under 5 år. Vidare har utredarna visat att OSA hos normala äldre förutsäger longitudinella ökningar av AD-biomarkörer. Våra preliminära data visar också att efter tillbakadragande av positivt luftvägstryck (PAP) upplevde OSA-patienter som behandlats med PAP signifikanta ökningar över natten i plasma-neurofilamentljus (NfL), en markör för neural skada. Den aktuella studien är utformad för att övervinna utmaningar som identifierats i tidigare försök med behandling av OSA för att bromsa kognitiv nedgång och progression till AD. För det första har den mest effektiva behandlingen för OSA, PAP-terapi, dålig vidhäftning (vanligtvis är endast 50 % adekvat behandlade). Andra vanliga terapier inkluderar oral appliance therapy (OAT) som tenderar att tolereras bättre men mindre effektiv. Utredarna har piloterat och föreslår för denna studie en snabb multimodal terapistart (RMMT) som säkerställer att försökspersoner kommer att få effektiv terapi för sin OSA som minskar OSA-svårigheten till AHI4%<10/timme och AHI3A (AKA pRDI) <20/timme inom 4 månader. För det andra har de flesta tidigare OSA-behandlingsförsök främst fokuserat på symtomatiska äldre vuxna (t. patienter med MCI rekryterade från minneskliniker), medan tidig intervention hos pre-symptomatiska individer kan ha starkare inverkan på att förhindra progression till AD. Utredarna föreslår att kognitivt normala vuxna med nydiagnostiserad måttlig-svår OSA (AHI4% >20/timme eller AHI3A > 40/timme) ska registreras. Slutligen har urval av kognitiva resultat som är mest mottagliga för OSA-terapi visat sig vara utmanande. Effekterna av framgångsrik OSA-behandling på minne och AD BIOmarkers i äldre vuxna (ESSENTIAL) studie är en 5-årig, multicenter randomiserad öppen studie som kommer att screena 400 kognitivt normala äldre vuxna (MoCA≥24, Clinical Dementia Rating [CDR]= 0), i åldern 55-75, rekryterad från väletablerade sömnkliniker vid 4 akademiska vårdcentraler, med nyligen diagnostiserad måttlig-svår OSA (AHI4 % >20/timme eller AHI3A > 40/timme). Förväntade 200 OSA-patienter kommer sedan att randomiseras till en av två grupper: i) en 3-månaders OSA-behandling med valfri kombination av PAP, OAT och positionsterapi som resulterar i en "effektiv" AHI4%<10/timme och AHI3A< 20/timme (se nedan); ii) en väntelista kontrollgrupp för att få behandling vid slutet av den 3-månaders interventionsperioden. Båda grupperna kommer att fortsätta följa upp i 24 månader på stabil terapi för att avgöra om varaktiga förbättringar av sömn är associerade med förbättring av kognitiv funktion och AD-biomarkörer. Båda armarna kommer att inkludera PSG och aktigrafi, sömnberoende minne och andra kognitiva utvärderingar och blodtagningar vid baslinjen, 3 och 24 månader, med kognitiv utvärdering först efter 12 månader. Strukturell hjärn-MRT kommer att utföras vid baslinjen. Eftersom utredarna räknar med att 150 av 200 försökspersoner kommer att vara välbehandlade efter 24 månader och 50 inte kommer att bli det, kommer utredarna dessutom att rekrytera ~50 försökspersoner (i genomsnitt 13 försökspersoner per klinisk plats) med samma inklusionskriterier som vägrar behandling. Dessa 50 försökspersoner kommer att utföra baslinjebesök (blodtagning och kognitiva utvärderingar), 12-månaders (endast kognitiv utvärdering) och 24-månaders (blodtagning och kognitiva utvärderingar) besök, vilket möjliggör en 24-månaders jämförelse av ~150 försökspersoner med adekvat behandling över 24 månader till 100 försökspersoner med otillräcklig behandling under 24 månader. Våra mål är: 1) Att jämföra 3-månaders förändring i plasma AD-biomarkörer (NfL, p-tau, Aβ) i de som randomiserats till OSA-behandling och väntelista kontrollgrupper (via både intention-to-treat och per-protokoll analyser ); 2) Att testa skillnader efter 3 månader i sömnberoende deklarativt minne och kognitiva poäng (PACC och subdomäner) mellan OSA-behandlings- och väntelistans kontrollgrupper (via både intention-to-treat och per-protokollanalyser); 3) Att jämföra 24-månaders förändringar i AD-biomarkörer (NfL, p-tau, Aβ) och kognition hos alla framgångsrikt behandlade försökspersoner och obehandlade kontroller.