De effecten van succesvolle OSA-behandeling op geheugen en AD-biomarkers bij onderzoek bij oudere volwassenen (ESSENTIAL)

De prevalentie van de ziekte van Alzheimer (AD) is hoog en zal naar verwachting toenemen. Hoewel er meerdere risicofactoren zijn voor AD, suggereren epidemiologische gegevens dat ~15% van het AD-risico kan worden toegeschreven aan slaapproblemen. Obstructieve slaapapneu (OSA) komt veel voor bij ouderen (30-55%), en de onderzoekers hebben aangetoond dat cognitief normale oudere vrouwen met OSA bijna het dubbele risico hebben om milde cognitieve stoornissen (MCI) of dementie te ontwikkelen gedurende 5 jaar. Verder hebben de onderzoekers aangetoond dat OSA bij normale ouderen longitudinale toenames in AD-biomarkers voorspelt. Onze voorlopige gegevens laten ook zien dat OSA-patiënten die met PAP werden behandeld, na het stoppen van de positieve luchtwegdruk (PAP) een significante toename van plasma-neurofilamentlicht (NfL) van de ene op de andere dag ervoeren, een marker van neuraal letsel. De huidige studie is ontworpen om de uitdagingen te overwinnen die zijn geïdentificeerd in eerdere onderzoeken naar de behandeling van OSA om cognitieve achteruitgang en progressie naar AD te vertragen. Ten eerste heeft de meest effectieve behandeling voor OSA, PAP-therapie, een slechte therapietrouw (meestal wordt slechts 50% adequaat behandeld). Andere veel voorkomende therapieën zijn orale apparaattherapie (OAT), die doorgaans beter wordt verdragen maar minder effectief is. De onderzoekers hebben een pilot uitgevoerd en stellen voor deze studie een snelle multimodale therapie-initiatie (RMMT) voor, die ervoor zorgt dat proefpersonen effectieve therapie krijgen voor hun OSA die OSA-ernst vermindert tot AHI4%<10/uur en AHI3A (AKA pRDI) <20/uur binnen 4 maanden. Ten tweede waren de meeste eerdere OSA-behandelingsonderzoeken voornamelijk gericht op symptomatische oudere volwassenen (bijv. patiënten met MCI gerekruteerd uit geheugenklinieken), terwijl vroege interventie bij presymptomatische personen een grotere impact kan hebben bij het voorkomen van progressie naar AD. De onderzoekers stellen voor cognitief normale volwassenen met nieuw gediagnosticeerde matig-ernstige OSA (AHI4% >20/uur of AHI3A > 40/uur) in te schrijven. Ten slotte is de selectie van cognitieve uitkomsten die het meest reageren op OSA-therapie een uitdaging gebleken. De effecten van succesvolle OSA-behandeling op geheugen en AD BIomarkers in Older AduLts (ESSENTIAL)-studie is een 5 jaar durende, multicenter gerandomiseerde open-label studie die 400 cognitief normale oudere volwassenen zal screenen (MoCA≥24, Clinical Dementia Rating [CDR]= 0), leeftijd 55-75, gerekruteerd uit gevestigde slaapklinieken in 4 academische medische centra, met nieuw gediagnosticeerde matig-ernstige OSA (AHI4% >20/uur of AHI3A > 40/uur). Een verwachte 200 OSA-patiënten zullen vervolgens worden gerandomiseerd naar een van twee groepen: i) een OSA-behandeling van 3 maanden door een combinatie van PAP, OAT en positionele therapie die resulteert in een "effectieve" AHI4%< 10/uur en AHI3A< 20/uur (zie hieronder); ii) een controlegroep op de wachtlijst voor behandeling aan het einde van de interventieperiode van 3 maanden. Beide groepen zullen de follow-up gedurende 24 maanden voortzetten op stabiele therapie om te bepalen of aanhoudende verbeteringen in slaap geassocieerd zijn met verbetering van de cognitieve functie en AD-biomarkers. Beide armen omvatten PSG en actigrafie, slaapafhankelijk geheugen en andere cognitieve evaluaties, en bloedafnames bij baseline, 3 en 24 maanden, met cognitieve evaluatie pas na 12 maanden. Bij baseline wordt een structurele MRI van de hersenen uitgevoerd. Omdat de onderzoekers verwachten dat 150 van de 200 proefpersonen na 24 maanden goed zullen worden behandeld, en 50 niet, zullen de onderzoekers bovendien ~ 50 proefpersonen rekruteren (gemiddeld 13 proefpersonen per klinische locatie) met dezelfde inclusiecriteria die behandeling weigeren. Deze 50 proefpersonen zullen basisbezoeken (bloedafname en cognitieve evaluaties), 12 maanden (alleen cognitieve evaluatie) en 24 maanden (bloedafname en cognitieve evaluaties) bezoeken uitvoeren, waardoor een 24 maanden durende vergelijking van ~150 proefpersonen met een adequate behandeling mogelijk is gedurende 24 maanden tot 100 proefpersonen met onvoldoende behandeling gedurende 24 maanden. Onze doelstellingen zijn: 1) Het vergelijken van de verandering na 3 maanden in plasma-AD-biomarkers (NfL, p-tau, Aβ) in degenen die zijn gerandomiseerd naar OSA-behandeling en wachtlijstcontrolegroepen (via zowel intention-to-treat als per-protocol analyses ); 2) Testen van verschillen na 3 maanden in slaapafhankelijk declaratief geheugen en cognitieve scores (PACC en subdomeinen) tussen de OSA-behandeling en wachtlijstcontrolegroepen (via zowel intention-to-treat als per-protocol analyses); 3) Veranderingen na 24 maanden in AD-biomarkers (NfL, p-tau, Aβ) en cognitie bij alle met succes behandelde proefpersonen en onbehandelde controles vergelijken.