Estudio de los efectos del tratamiento exitoso de la AOS sobre la memoria y los biomarcadores de EA en adultos mayores (ESSENTIAL)

La prevalencia de la enfermedad de Alzheimer (EA) es alta y se prevé que aumente. Si bien existen múltiples factores de riesgo para la EA, los datos epidemiológicos sugieren que ~15 % del riesgo de EA puede atribuirse a problemas para dormir. La apnea obstructiva del sueño (AOS) es común entre las personas mayores (30-55 %), y los investigadores han demostrado que las mujeres mayores cognitivamente normales con AOS tienen casi el doble de riesgo de desarrollar deterioro cognitivo leve (DCL) o demencia durante 5 años. Además, los investigadores han demostrado que en los ancianos normales, la AOS predice aumentos longitudinales en los biomarcadores de la EA. Nuestros datos preliminares también muestran que después de la retirada de la presión positiva en las vías respiratorias (PAP), los pacientes con AOS tratados con PAP experimentaron aumentos significativos durante la noche en la luz de neurofilamentos plasmáticos (NfL), un marcador de lesión neural. El presente estudio está diseñado para superar los desafíos identificados en ensayos previos de tratamiento de la AOS para retrasar el deterioro cognitivo y la progresión a la EA. En primer lugar, el tratamiento más eficaz para la AOS, la terapia PAP, tiene un cumplimiento deficiente (por lo general, solo el 50 % recibe un tratamiento adecuado). Otras terapias comunes incluyen la terapia con aparatos orales (OAT), que tiende a ser mejor tolerada pero menos efectiva. Los investigadores han realizado una prueba piloto y proponen para este estudio un inicio rápido de terapia multimodal (RMMT) que asegura que los sujetos tendrán una terapia efectiva para su OSA que reduce la gravedad de la OSA a AHI4% <10/hora y AHI3A (AKA pRDI) <20/hora dentro de 4 meses. En segundo lugar, la mayoría de los ensayos anteriores de tratamiento de la AOS se han centrado principalmente en adultos mayores sintomáticos (p. pacientes con deterioro cognitivo leve reclutados de clínicas de la memoria), mientras que la intervención temprana en individuos presintomáticos puede tener un impacto más fuerte en la prevención de la progresión a la EA. Los investigadores proponen inscribir a adultos cognitivamente normales con diagnóstico reciente de AOS de moderada a grave (IAH4% >20/hora o AHI3A >40/hora). Finalmente, la selección de los resultados cognitivos más sensibles a la terapia de AOS ha demostrado ser un desafío. El estudio Effects of Success OSA TreatmENT on Memory and AD BIomarkers in Older AduLts (ESSENTIAL) es un ensayo abierto, aleatorizado y multicéntrico de 5 años de duración que evaluará a 400 adultos mayores cognitivamente normales (MoCA≥24, Clinical Dementia Rating [CDR]= 0), de 55 a 75 años, reclutados en clínicas del sueño bien establecidas en 4 centros médicos académicos, con diagnóstico reciente de AOS de moderada a grave (IAH4 % >20/hora o AHI3A > 40/hora). Luego, se aleatorizará a 200 pacientes con OSA a uno de dos grupos: i) un tratamiento de OSA de 3 meses con cualquier combinación de PAP, OAT y terapia posicional que resulte en un AHI4% < 10/hora "efectivo" y AHI3A< 20/hora (ver más abajo); ii) un grupo de control en lista de espera para recibir tratamiento al final del período de intervención de 3 meses. Ambos grupos continuarán el seguimiento durante 24 meses con una terapia estable para determinar si las mejoras sostenidas en el sueño están asociadas con una mejora en la función cognitiva y los biomarcadores de la EA. Ambos brazos incluirán PSG y actigrafía, memoria dependiente del sueño y otras evaluaciones cognitivas, y extracciones de sangre al inicio, a los 3 y 24 meses, con evaluación cognitiva solo a los 12 meses. La resonancia magnética estructural del cerebro se realizará al inicio del estudio. Debido a que los investigadores anticipan que 150 de 200 sujetos recibirán un buen tratamiento a los 24 meses y 50 no lo serán, los investigadores reclutarán adicionalmente ~50 sujetos (en promedio 13 sujetos por sitio clínico) con los mismos criterios de inclusión que rechazan el tratamiento. Estos 50 sujetos realizarán visitas iniciales (extracción de sangre y evaluaciones cognitivas), 12 meses (solo evaluación cognitiva) y 24 meses (extracción de sangre y evaluaciones cognitivas), lo que permite una comparación de 24 meses de ~150 sujetos con tratamiento adecuado durante 24 meses a 100 sujetos con tratamiento inadecuado durante 24 meses. Nuestros objetivos son: 1) Comparar el cambio de 3 meses en los biomarcadores plasmáticos de AD (NfL, p-tau, Aβ) en aquellos asignados al azar a los grupos de tratamiento de AOS y de control en lista de espera (a través de análisis por intención de tratar y por protocolo). ); 2) Probar las diferencias a los 3 meses en la memoria declarativa dependiente del sueño y las puntuaciones cognitivas (PACC y subdominios) entre los grupos de tratamiento de AOS y de control en lista de espera (a través de análisis por intención de tratar y por protocolo); 3) Comparar los cambios de 24 meses en los biomarcadores de EA (NfL, p-tau, Aβ) y la cognición en todos los sujetos tratados con éxito y los controles no tratados.