Fransk bedömning av MRD med flytande biopsier hos CRC-patienter i steg III (FRENCH.MRD.CRC)

FRENCH.MRD.CRC är en del av WP3 i det övergripande GUIDE.MRD-projektet. Varje studiestol har ett lokalt kliniskt prövningsprotokoll där patienter rekryteras. Efter avslutad rekrytering kommer prover att analyseras under GUIDE.MRD-konsortiet.

Det övergripande syftet med GUIDE.MRD är att undersöka den kliniska användbarheten av ctDNA-analys för att förutsäga och styra valet av multimodala terapier prospektivt. De grundläggande stegen mot detta mål är bedömning och benchmarking av de många tillgängliga ctDNA-diagnostiken för att identifiera de bäst lämpade testerna för klinisk tillämpning. Kliniska prover kommer att användas för att jämföra ctDNA-diagnostik och bedöma deras verkliga kliniska prestanda. Proverna bör återspegla kliniska situationer där ctDNA-diagnostiken är särskilt användbar, såsom postoperativt, post-adjuvant, under kemoterapi och longitudinellt under post-behandlingsövervakning. I dessa situationer kan ctDNA-diagnostik användas för att antingen övervaka behandlingssvar (vid MRD efter operation) eller för att identifiera återfall vid en tidig tidpunkt. Baserat på ctDNA-information kan medicinsk behandling ändras eller radiologi kan användas för att avslöja platsen för kvarvarande sjukdom.

Bakgrunden till den observationsstudier FRENCH.MRD.CRC är att prospektivt samla in de kliniska prover som behövs för att möjliggöra bedömning av prestanda för ctDNA-diagnostik vid kolorektal cancer (CRC). Det finns två huvudscenarier där ctDNA-diagnostik är användbar i CRC:

Steg III CRC (lokalt avancerad, icke-metastaserad sjukdom): Denna patientgrupp är särskilt relevant eftersom adjuvant terapi rekommenderas för alla patienter i stadium III, på grund av deras höga återfallsrisk, ~25 %. Ändå återkommer de flesta patienter inte, och de flesta av dessa behöver inte terapi alls, eftersom de redan botats genom enbart kirurgi, vilket leder till betydande överbehandling. Dessutom skulle de 25 % av patienterna som återkommer trots både operation och adjuvant terapi förmodligen kunna dra nytta av ytterligare multimodala terapier. Utmaningen är dock att det för närvarande inte finns någon markör i klinisk användning som kan identifiera de patienter med kvarvarande sjukdom och behov av terapi. Cirkulerande tumör-DNA är potentiellt en sådan markör. Men för närvarande är det okänt vilken, om någon, av de många olika ctDNA-diagnostik som utvecklats under de senaste åren som har den prestanda som krävs för att ge klinisk användbarhet vid hanteringen av stadium III CRC. Detta kliniska dilemma kommer att behandlas med den första kohorten av GUIDE.MRD-01-CRC.

FRENCH.MRD.CRC-studien är logistiskt uppdelad i två delar, och patienterna erbjuds deltagande i varje del för sig. Delarna kallas "FRENCH.MRD.CRC part 1 - SURGERY", och "FRENCH.MRD.CRC part 2 - SURVEILLANCE".

I FRENCH.MRD.CRC del 1 tas blodprover före och efter avsedd kurativ operation. I FRENCH.MRD.CRC del 2, tas blodprover omedelbart efter adjuvant kemoterapi och under standard-of-care övervakning. Med hjälp av patienterna som ingår i FRENCH.MRD.CRC del 1 kommer det primära målet 1 (P1) att behandlas.

Delmängden av del I-patienterna som också ingår i FRENCH.MRD.CRC del 2 kommer att användas för att ta itu med det primära målet P2 och det sekundära målet S1-S5 (se nedan).

Alla FRENCH.MRD.CRC-patienter (del 1 och 2) följs 3 år från operationsdatumet.

PRIMÄRA MÅL Primärt mål 1 (P1) Att bekräfta att ctDNA-analys utförd omedelbart efter CRC-behandling kan identifiera patienter med hög risk för återfall.

Specifikt vill utredarna fastställa sambandet mellan 3-års sjukdomsfri överlevnad (DFS) och ctDNA-detektionsstatus omedelbart efter

1. Botande avsedd operation och,
2. Adjuvant kemoterapi.

Primärt mål 2 (P2) Att identifiera en kohort av UICC stadium III CRC-patienter med planerad adjuvant kemoterapi. Dessa patienter kommer att erbjudas inskrivning i FRENCH.MRD.CRC del II och kommer vidare att inkluderas i ett europeiskt samarbete vid namn GUIDE.MRD finansierat av Europeiska Unionen via Innovative Health Initiative.

SEKUNDÄRA MÅL Sekundärt mål 1 (S1) Att tekniskt bedöma, jämföra och rangordna befintlig kommersiell ctDNA-diagnostik efter avsedd kurativ CRC-behandling (kirurgi och adjuvant kemoterapi) för att identifiera den bästa metoden vid varje tidpunkt, utan inverkan på diagnos eller behandling av patienter inskriven i studien.

Sekundärt mål 2 (S2)

Att bedöma effekten av standard-of-care adjuvant kemoterapi på nivån av ctDNA. Speciellt för patienter med ctDNA upptäckt efter operation kommer utredarna att mäta och jämföra ctDNA-nivåerna i plasmaprover som tagits före och efter adjuvant kemoterapi. Vidare kommer förändringen i ctDNA-nivå att vara korrelerad till de onkologiska resultaten (tid till kliniskt återfall, sjukdomsfri överlevnad och total överlevnad).

Sekundärt mål 3 (S3) Att undersöka om tiden till molekylärt återfall, bestämt med seriella ctDNA-analyser i longitudinellt insamlade plasmaprover, är kortare än tiden till kliniskt återfall med standard-of-care radiologisk avbildning.

Sekundärt mål 4 (S4) Att undersöka sambandet mellan ctDNA-analysresultat och fynd på CT-skanningar. ctDNA-analys kommer att begränsas till blodprovstider som sammanfaller med standard-of-care CT-skanningar under standard-of-care övervakning. Om ctDNA-analys kan förutsäga resultatet av CT-skanningen är potentialen att ctDNA-analys i framtiden kan vägleda när man ska utföra CT-skanningar.

Sekundärt mål 5 (S5) Att undersöka den prognostiska kraften hos ctDNA vid tidpunkten för obestämda CT-skanningar.

Sekundärt mål 6 (S6) Att skapa en unik biobank av plasma- och vävnadsprover från stadium I till III CRC-patienter insamlade före någon behandling.