Französische Bewertung der MRD durch Flüssigbiopsien bei CRC-Patienten im Stadium III (FRENCH.MRD.CRC)

FRENCH.MRD.CRC ist Teil von WP3 des übergreifenden GUIDE.MRD-Projekts. Jeder Studienstuhl verfügt über ein lokales Protokoll für klinische Studien, in dem Patienten rekrutiert werden. Nach Abschluss der Rekrutierung werden die Proben im Rahmen des GUIDE.MRD-Konsortiums analysiert.

Das übergeordnete Ziel von GUIDE.MRD besteht darin, den klinischen Nutzen der ctDNA-Analyse zu untersuchen, um die Wahl multimodaler Therapien prospektiv vorherzusagen und zu steuern. Die grundlegenden Schritte zur Erreichung dieses Ziels sind die Bewertung und das Benchmarking der zahlreichen verfügbaren ctDNA-Diagnostika, um die am besten geeigneten Tests für die klinische Anwendung zu ermitteln. Klinische Proben werden verwendet, um die ctDNA-Diagnostik zu vergleichen und ihre tatsächliche klinische Leistung zu bewerten. Die Proben sollten klinische Situationen widerspiegeln, in denen die ctDNA-Diagnostik besonders nützlich ist, z. B. postoperativ, postadjuvant, während der Chemotherapie und im Längsschnitt während der Überwachung nach der Behandlung. In diesen Situationen könnte die ctDNA-Diagnostik eingesetzt werden, um entweder das Ansprechen auf die Behandlung zu überwachen (im Falle einer MRD nach einer Operation) oder um einen Rückfall frühzeitig zu erkennen. Basierend auf ctDNA-Informationen könnte die medizinische Behandlung geändert werden oder die Radiologie könnte genutzt werden, um den Ort der Resterkrankung aufzudecken.

Der Grundgedanke der klinischen Beobachtungsstudie FRENCH.MRD.CRC besteht darin, prospektiv die klinischen Proben zu sammeln, die zur Beurteilung der Leistung der ctDNA-Diagnostik bei Darmkrebs (CRC) erforderlich sind. Es gibt zwei Hauptszenarien, in denen die ctDNA-Diagnostik bei CRC nützlich ist:

CRC im Stadium III (lokal fortgeschrittene, nicht metastasierte Erkrankung): Diese Patientengruppe ist besonders relevant, da aufgrund ihres hohen Rezidivrisikos von ~25 % für alle Patienten im Stadium III eine adjuvante Therapie empfohlen wird. Dennoch kommt es bei den meisten Patienten nicht zu Rezidiven, und die meisten von ihnen benötigen überhaupt keine Therapie, da sie bereits allein durch eine Operation geheilt wurden, was zu einer erheblichen Überbehandlung führt. Darüber hinaus könnten die 25 % der Patienten, bei denen trotz Operation und adjuvanter Therapie ein Rezidiv auftritt, wahrscheinlich von weiteren multimodalen Therapien profitieren. Die Herausforderung besteht jedoch darin, dass es derzeit keinen Marker im klinischen Einsatz gibt, der Patienten mit Resterkrankungen und Therapiebedarf identifizieren kann. Zirkulierende Tumor-DNA ist möglicherweise ein solcher Marker. Derzeit ist jedoch nicht bekannt, welche der vielen verschiedenen ctDNA-Diagnostika, die in den letzten Jahren entwickelt wurden, die erforderliche Leistung aufweisen, um einen klinischen Nutzen bei der Behandlung von Darmkrebs im Stadium III zu bieten. Dieses klinische Dilemma wird mit der ersten Kohorte von GUIDE.MRD-01-CRC angegangen.

Die FRENCH.MRD.CRC-Studie ist logistisch in zwei Teile gegliedert, und den Patienten wird die Teilnahme an jedem Teil separat angeboten. Die Teile heißen „FRENCH.MRD.CRC Teil 1 – CHIRURGIE“ und „FRENCH.MRD.CRC Teil 2 – ÜBERWACHUNG“.

In FRENCH.MRD.CRC Teil 1 werden Blutproben vor und nach einer geplanten kurativen Operation entnommen. In FRENCH.MRD.CRC Teil 2 werden Blutproben unmittelbar nach der adjuvanten Chemotherapie und während der Standardüberwachung entnommen. Unter Verwendung der in FRENCH.MRD.CRC Teil 1 enthaltenen Patienten wird das primäre Ziel 1 (P1) angesprochen.

Die Teilmenge der Teil-I-Patienten, die auch in FRENCH.MRD.CRC Teil 2 enthalten sind, wird verwendet, um das primäre Ziel P2 und die sekundären Ziele S1-S5 anzusprechen (siehe unten).

Alle FRENCH.MRD.CRC-Patienten (Teil 1 und 2) werden 3 Jahre ab dem Datum der Operation beobachtet.

HAUPTZIELE Primäres Ziel 1 (P1) Bestätigung, dass eine unmittelbar nach der CRC-Behandlung durchgeführte ctDNA-Analyse Patienten mit einem hohen Risiko eines erneuten Auftretens identifizieren kann.

Konkret wollen die Forscher den Zusammenhang zwischen dem 3-jährigen krankheitsfreien Überleben (DFS) und dem ctDNA-Nachweisstatus unmittelbar danach ermitteln

1. Kurativ beabsichtigte Operation und,
2. Adjuvante Chemotherapie.

Primäres Ziel 2 (P2) Identifizierung einer Kohorte von UICC-CRC-Patienten im Stadium III mit geplanter adjuvanter Chemotherapie. Diesen Patienten wird die Aufnahme in den Teil II des FRENCH.MRD.CRC angeboten und sie werden außerdem in eine europäische Zusammenarbeit namens GUIDE.MRD einbezogen, die von der Europäischen Union über die Innovative Health Initiative finanziert wird.

SEKUNDÄRE ZIELE Sekundäres Ziel 1 (S1) Technische Bewertung, Vergleich und Einstufung vorhandener kommerzieller ctDNA-Diagnostika nach beabsichtigter kurativer CRC-Behandlung (Operation und adjuvante Chemotherapie), um die beste Methode zu jedem Zeitpunkt zu ermitteln, ohne Auswirkungen auf Diagnose oder Behandlung von Patienten in die Studie eingeschrieben.

Sekundäres Ziel 2 (S2)

Um die Wirkung einer standardmäßigen adjuvanten Chemotherapie auf den ctDNA-Spiegel zu beurteilen. Insbesondere bei Patienten, bei denen nach einer Operation ctDNA entdeckt wurde, messen und vergleichen die Forscher die ctDNA-Spiegel in Plasmaproben, die vor und nach der adjuvanten Chemotherapie entnommen wurden. Darüber hinaus wird die Veränderung des ctDNA-Spiegels mit den onkologischen Ergebnissen (Zeit bis zum klinischen Wiederauftreten, krankheitsfreies Überleben und Gesamtüberleben) korreliert.

Sekundäres Ziel 3 (S3) Untersuchung, ob die Zeit bis zum molekularen Wiederauftreten, bestimmt mithilfe serieller ctDNA-Analysen in längs gesammelten Plasmaproben, kürzer ist als die Zeit bis zum klinischen Wiederauftreten unter Verwendung standardmäßiger radiologischer Bildgebung.

Sekundäres Ziel 4 (S4) Untersuchung der Korrelation zwischen den Ergebnissen der ctDNA-Analyse und den Ergebnissen von CT-Scans. Die ctDNA-Analyse wird auf Blutentnahmezeiten beschränkt, die mit den standardmäßigen CT-Scans während der standardmäßigen Überwachung übereinstimmen. Wenn die ctDNA-Analyse das Ergebnis des CT-Scans vorhersagen kann, besteht die Möglichkeit, dass die ctDNA-Analyse in Zukunft als Leitfaden für die Durchführung von CT-Scans dienen kann.

Sekundäres Ziel 5 (S5) Untersuchung der prognostischen Aussagekraft von ctDNA zum Zeitpunkt unbestimmter CT-Scans.

Sekundäres Ziel 6 (S6) Schaffung einer einzigartigen Biobank von Plasma- und Gewebeproben von CRC-Patienten im Stadium I bis III, die vor jeder Behandlung gesammelt wurden.