Franse beoordeling van MRD door vloeibare biopsieën bij stadium III CRC-patiënten (FRENCH.MRD.CRC)

FRENCH.MRD.CRC maakt deel uit van WP3 van het overkoepelende GUIDE.MRD-project. Elke studievoorzitter heeft een lokaal klinisch onderzoeksprotocol waarin patiënten worden gerekruteerd. Na het einde van de rekrutering zullen de monsters worden geanalyseerd onder het GUIDE.MRD-consortium.

Het algemene doel van GUIDE.MRD is het onderzoeken van de klinische bruikbaarheid van ctDNA-analyse om de keuze van multimodale therapieën prospectief te voorspellen en te begeleiden. De fundamentele stappen op weg naar dit doel zijn het beoordelen en benchmarken van de vele beschikbare ctDNA-diagnostiek om de meest geschikte tests voor klinische toepassing te identificeren. Klinische monsters zullen worden gebruikt om ctDNA-diagnostiek te benchmarken en hun werkelijke klinische prestaties te beoordelen. De monsters moeten klinische situaties weerspiegelen waarin de ctDNA-diagnostiek bijzonder nuttig is, zoals postoperatief, post-adjuvant, tijdens chemotherapie en longitudinaal tijdens surveillance na de behandeling. In deze situaties zou ctDNA-diagnostiek kunnen worden gebruikt om de respons op de behandeling te monitoren (in het geval van MRD na een operatie) of om terugval op een vroeg tijdstip te identificeren. Op basis van ctDNA-informatie zou de medische behandeling kunnen worden gewijzigd, of zou radiologie kunnen worden gebruikt om de locatie van de resterende ziekte te onthullen.

De reden voor de observationele klinische studie FRENCH.MRD.CRC is het prospectief verzamelen van de klinische monsters die nodig zijn om de prestatie van ctDNA-diagnostiek in de setting van colorectale kanker (CRC) te kunnen beoordelen. Er zijn twee hoofdscenario’s waarin ctDNA-diagnostiek nuttig is bij colorectale colorectale (darm)kanker:

Stadium III CRC (lokaal gevorderde, niet-gemetastaseerde ziekte): Deze patiëntengroep is bijzonder relevant omdat adjuvante therapie wordt aanbevolen voor alle stadium III-patiënten, vanwege hun hoge herhalingsrisico, ~25%. Niettemin komen de meeste patiënten niet terug, en de meeste van hen hebben helemaal geen therapie nodig, omdat ze al genezen zijn door alleen een operatie, wat leidt tot aanzienlijke overbehandeling. Bovendien zou de 25% van de patiënten die ondanks zowel chirurgie als adjuvante therapie terugkeren, waarschijnlijk baat kunnen hebben bij verdere multimodale therapieën. De uitdaging is echter dat er momenteel geen marker in klinisch gebruik bestaat die patiënten met een resterende ziekte en therapiebehoefte kan identificeren. Circulerend tumor-DNA is potentieel zo'n marker. Momenteel is het echter niet bekend welke van de vele verschillende ctDNA-diagnostiek die de afgelopen jaren zijn ontwikkeld, de vereiste prestaties levert om klinische bruikbaarheid te bieden bij de behandeling van stadium III CRC. Dit klinische dilemma zal worden aangepakt in het eerste cohort van GUIDE.MRD-01-CRC.

Het FRENCH.MRD.CRC-onderzoek is logistiek verdeeld in twee delen, en patiënten wordt deelname aan elk deel afzonderlijk aangeboden. De onderdelen heten "FRENCH.MRD.CRC deel 1 - CHIRURGIE", en "FRENCH.MRD.CRC deel 2 - SURVEILLANCE".

In FRENCH.MRD.CRC deel 1 worden bloedmonsters afgenomen voor en na een beoogde curatieve operatie. In FRENCH.MRD.CRC deel 2 worden bloedmonsters verzameld onmiddellijk na adjuvante chemotherapie en tijdens standaardzorgbewaking. Met behulp van de patiënten opgenomen in FRENCH.MRD.CRC deel 1 zal de Primaire doelstelling 1 (P1) worden aangepakt.

De subgroep van de deel I-patiënten die ook zijn opgenomen in FRENCH.MRD.CRC deel 2 zal worden gebruikt om de primaire doelstelling P2 en de secundaire doelstellingen S1-S5 aan te pakken (zie hieronder).

Alle FRENCH.MRD.CRC-patiënten (deel 1 en 2) worden 3 jaar vanaf de operatiedatum gevolgd.

PRIMAIRE DOELSTELLINGEN Primaire doelstelling 1 (P1) Bevestigen dat ctDNA-analyse die onmiddellijk na CRC-behandeling wordt uitgevoerd, patiënten met een hoog risico op recidief kan identificeren.

Concreet willen de onderzoekers het verband bepalen tussen de driejaars ziektevrije overleving (DFS) en de ctDNA-detectiestatus onmiddellijk daarna.

1. Curatief beoogde chirurgie en,
2. Adjuvante chemotherapie.

Primaire doelstelling 2 (P2) Het identificeren van een cohort van UICC stadium III CRC-patiënten met geplande adjuvante chemotherapie. Deze patiënten krijgen de mogelijkheid om zich in te schrijven voor FRENCH.MRD.CRC deel II en zullen verder worden opgenomen in een Europese samenwerking genaamd GUIDE.MRD, gefinancierd door de Europese Unie via het Innovative Health Initiative.

SECUNDAIRE DOELSTELLINGEN Secundaire doelstelling 1 (S1) Het technisch beoordelen, vergelijken en rangschikken van bestaande commerciële ctDNA-diagnostiek na beoogde curatieve CRC-behandeling (chirurgie en adjuvante chemotherapie) om op elk tijdstip de beste methode te identificeren, zonder impact op de diagnose of behandeling van patiënten ingeschreven voor de studie.

Secundaire doelstelling 2 (S2)

Om het effect van standaard-zorg-adjuvante chemotherapie op het niveau van ctDNA te beoordelen. Vooral bij patiënten bij wie ctDNA na een operatie wordt gedetecteerd, zullen de onderzoekers de ctDNA-niveaus meten en vergelijken in plasmamonsters die vóór en na adjuvante chemotherapie zijn afgenomen. Verder zal de verandering in het ctDNA-niveau gecorreleerd zijn met de oncologische uitkomsten (tijd tot klinisch recidief, ziektevrije overleving en algehele overleving).

Secundaire doelstelling 3 (S3) Onderzoeken of de tijd tot een moleculair recidief, bepaald met behulp van seriële ctDNA-analyses in longitudinaal verzamelde plasmamonsters, korter is dan de tijd tot een klinisch recidief met behulp van standaard radiologische beeldvorming.

Secundaire doelstelling 4 (S4) Het onderzoeken van de correlatie tussen de resultaten van ctDNA-analyse en bevindingen op CT-scans. ctDNA-analyse zal worden beperkt tot bloedafnametijden die samenvallen met standaard CT-scans tijdens standaardzorgsurveillance. Als ctDNA-analyse de uitkomst van de CT-scan kan voorspellen, is het potentieel dat ctDNA-analyse in de toekomst kan bepalen wanneer CT-scans moeten worden uitgevoerd.

Secundaire doelstelling 5 (S5) Het onderzoeken van de voorspellende kracht van ctDNA op het tijdstip van onbepaalde CT-scans.

Secundaire doelstelling 6 (S6) Het creëren van een unieke biobank van plasma- en weefselmonsters van stadium I tot III CRC-patiënten die vóór enige behandeling zijn verzameld.