Fransk vurdering av MRD ved hjelp av flytende biopsier i stadium III CRC-pasienter (FRENCH.MRD.CRC)

FRENCH.MRD.CRC er en del av WP3 i det overordnede GUIDE.MRD-prosjektet. Hver studiestol har en lokal klinisk utprøvingsprotokoll der pasienter rekrutteres. Etter endt rekruttering vil prøver bli analysert under GUIDE.MRD-konsortiet.

Det overordnede målet med GUIDE.MRD er å undersøke den kliniske nytten av ctDNA-analyse for å forutsi og veilede valget av multimodale terapier prospektivt. De grunnleggende trinnene mot dette målet er vurdering og benchmarking av de mange tilgjengelige ctDNA-diagnostikkene for å identifisere de best egnede testene for klinisk anvendelse. Kliniske prøver vil bli brukt til å benchmarke ctDNA-diagnostikk og vurdere deres sanne kliniske ytelse. Prøvene skal gjenspeile kliniske situasjoner der ctDNA-diagnostikken er spesielt nyttig, for eksempel postoperativt, post-adjuvant, under kjemoterapi og longitudinelt under overvåking etter behandling. I disse situasjonene kan ctDNA-diagnostikk brukes til enten å overvåke behandlingsrespons (i tilfelle MRD etter operasjon) eller for å identifisere tilbakefall på et tidlig tidspunkt. Basert på ctDNA-informasjon kan medisinsk behandling endres, eller radiologi kan brukes til å avsløre lokalisering av gjenværende sykdom.

Begrunnelsen for den observasjonskliniske studien FRENCH.MRD.CRC er å prospektivt samle inn de kliniske prøvene som trengs for å muliggjøre vurdering av ytelsen til ctDNA-diagnostikk i sammenheng med kolorektal kreft (CRC). Det er to hovedscenarier der ctDNA-diagnostikk er nyttig i CRC:

Stage III CRC (lokalt avansert, ikke-metastasert sykdom): Denne pasientgruppen er spesielt relevant fordi adjuvant terapi anbefales for alle stadium III-pasienter, på grunn av deres høye residivrisiko, ~25 %. Likevel kommer de fleste pasientene ikke tilbake, og de fleste av disse trenger ikke terapi i det hele tatt, fordi de allerede ble helbredet ved kirurgi alene, noe som fører til betydelig overbehandling. Videre kan de 25 % av pasientene som kommer tilbake til tross for både kirurgi og adjuvant terapi sannsynligvis ha nytte av ytterligere multimodale terapier. Utfordringen er imidlertid at det foreløpig ikke finnes noen markør i klinisk bruk som kan identifisere de pasientene med gjenværende sykdom og behov for terapi. Sirkulerende tumor-DNA er potensielt en slik markør. For øyeblikket er det imidlertid ukjent hvilken, om noen, av de mange forskjellige ctDNA-diagnostikkene som er utviklet de siste årene som har den nødvendige ytelsen til å gi klinisk nytte i håndteringen av stadium III CRC. Dette kliniske dilemmaet vil bli adressert med den første kohorten av GUIDE.MRD-01-CRC.

FRENCH.MRD.CRC-studien er logistisk delt i to deler, og pasienter tilbys deltakelse i hver del for seg. Delene kalles "FRENCH.MRD.CRC part 1 - SURGERY", og "FRENCH.MRD.CRC part 2 - OVERVÅKNING".

I FRENCH.MRD.CRC del 1 tas blodprøver før og etter tiltenkt kurativ kirurgi. I FRENCH.MRD.CRC del 2 tas blodprøver umiddelbart etter adjuvant kjemoterapi, og under standard-of-care overvåking. Ved å bruke pasientene inkludert i FRENCH.MRD.CRC del 1, vil Primærmål 1 (P1) bli adressert.

Undergruppen av del I-pasientene som også er inkludert i FRENCH.MRD.CRC del 2 vil bli brukt til å adressere primærmål P2 og sekundære mål S1-S5 (se nedenfor).

Alle FRENCH.MRD.CRC-pasienter (del 1 og 2) følges 3 år fra operasjonsdatoen.

PRIMÆRE MÅL Primærmål 1 (P1) Å bekrefte at ctDNA-analyse utført umiddelbart etter CRC-behandling kan identifisere pasienter med høy risiko for residiv.

Spesifikt ønsker etterforskerne å fastslå sammenhengen mellom 3-års sykdomsfri overlevelse (DFS) og ctDNA-deteksjonsstatus umiddelbart etter

1. Kurativ tiltenkt operasjon og,
2. Adjuvant kjemoterapi.

Primærmål 2 (P2) Å identifisere en kohort av UICC stadium III CRC-pasienter med planlagt adjuvant kjemoterapi. Disse pasientene vil bli tilbudt innmelding i FRENCH.MRD.CRC del II og vil videre bli inkludert i et europeisk samarbeid kalt GUIDE.MRD finansiert av EU via Innovative Health Initiative.

SEKUNDÆRE MÅL Sekundærmål 1 (S1) Å teknisk vurdere, sammenligne og rangere eksisterende kommersiell ctDNA-diagnostikk etter tiltenkt kurativ CRC-behandling (kirurgi og adjuvant kjemoterapi) for å identifisere den beste metoden på hvert tidspunkt, uten innvirkning på diagnose eller behandling av pasienter meldte seg på studiet.

Sekundærmål 2 (S2)

For å vurdere effekten av standard-of-care adjuvant kjemoterapi på nivået av ctDNA. Spesielt for pasienter med ctDNA oppdaget etter operasjon, vil etterforskerne måle og sammenligne ctDNA-nivåene i plasmaprøver tatt før og etter adjuvant kjemoterapi. Videre vil endringen i ctDNA-nivå være korrelert til de onkologiske resultatene (tid til klinisk tilbakefall, sykdomsfri overlevelse og total overlevelse).

Sekundærmål 3 (S3) Å undersøke om tiden til molekylært tilbakefall bestemt ved bruk av serielle ctDNA-analyser i longitudinelt innsamlede plasmaprøver er kortere enn tiden til klinisk tilbakefall ved bruk av standard-of-care radiologisk avbildning.

Sekundærmål 4 (S4) Å undersøke sammenhengen mellom ctDNA-analyseresultater og funn på CT-skanninger. ctDNA-analyse vil være begrenset til blodprøvetakingstider som faller sammen med standard-of-care CT-skanninger under standard-of-care overvåking. Hvis ctDNA-analyse kan forutsi utfallet av CT-skanningen, er potensialet at ctDNA-analyse i fremtiden kan veilede når det skal utføres CT-skanninger.

Sekundærmål 5 (S5) Å undersøke den prognostiske kraften til ctDNA på tidspunktet for ubestemte CT-skanninger.

Sekundærmål 6 (S6) Å lage en unik biobank av plasma- og vevsprøver fra stadium I til III CRC-pasienter samlet inn før enhver behandling.