En klinisk fas I-studie av IX001 TCR-T-injektion vid behandling av avancerade bukspottkörtelcancerpatienter med KRAS G12V-mutation (IX001 TCR-T)

Inkluderingskriterier:

• 1. Frivillig signering av ett informerat samtyckesformulär (för humant leukocytantigen (HLA) typning och tumörgenmutationstest och huvudscreening)
• 2. Män eller kvinnor, 18-75 år (inklusive)
• 3. Patienter med patologiskt (histopatologiskt) eller cytologiskt bekräftat bukspottkörtelkanaladenokarcinom
• 4. Patienter med oåterkallelig lokalt avancerad eller metastaserande sjukdom som misslyckas med vårdstandard, dvs patienter som har progression efter tidigare gemcitabininnehållande kemoterapi eller folfirinox (oxaliplatin 6 månader efter slutet av neoadjuvans/adjuvantterapi
• 5. At least one measurable lesion (according to RECIST 1.1 criteria), specifically: longest diameter of ≥10 mm for non lymph node lesions or shortest diameter of ≥15 mm for lymph node lesions (tumor lesions situated in a previously irradiated area, or in an area subjected to other loco-regional therapy, are usually not considered measurable, unless unequivocal progression of the Lesion demonstreras av ett bevis)
• 6. Patienter med tumörvävnad eller perifert blodprovat positivt för KRAS-G12V-mutation och uttryck av matchande HLA-A*11: 01 Subtyp
• 7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
• 8. Livslängd ≥3 månader
• 9. Tillräcklig funktionell reserv av organ: a) Hematologiska krav (ingen blodtransfusion eller hematopoietisk stimulerande faktorbehandling inom 14 dagar): Absolut neutrofilantal ≥ 1,5 × 10^9/L; Trombocytantal ≥ 75 × 10^9/L, hemoglobin> 90 g/dl; Absolut lymfocytantal ≥ 0,5 × 10^9/L; B) Biokemi Krav på blod: Alaninaminotransferas ≤ 3 × övre gräns för normal （Uln） (≤ 5 × ULN för patienter med levermetastaser); Aspartataminotransferas ≤ 3 × uln (≤ 5 × uln för patienter med levermetastaser); Kreatinin ≤ 1,5 × uln eller kreatinin clearance ≥ 50 ml/min; Serum totalt bilirubin ≤ 1,5 × uln; C) Koagulationskrav: Partiell tromboplastinaktivitetstid (APTT) ≤ 1,5 × Uln; Internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤1,5 ​​× ULN; D) vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50% och ingen kliniskt signifikant perikardiell effusion som diagnostiserats av ekokardiografi; E) ingen kliniskt signifikant elektrokardiografisk avvikelse; F) Grundläggande syremättnad är> 92% under den naturliga luftmiljön inomhus.
• 10. Kvinnor i fertil ålder måste vara negativa för humant chorioniskt gonadotropin (HCG) graviditetstest (med immunofluorescensmetod) vid screening och baslinjeperioder och går med på att använda effektiv preventivmedel under minst 1 år efter infusion; och manliga ämnen vars partners är kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda effektiva preventivmetoder för barriärer och undvika spermdonation i minst 1 år efter infusion.

Uteslutningskriterier:

• 1. Andra maligniteter (utom icke-melanom hudcancer med den sjukdomsfria överlevnaden på mer än 5 år och cervikalt karcinom in situ, urincancer eller bröstcancer)
• 2. Historik om organtransplantation
• 3. En historia av psykiska störningar, som kan påverka överensstämmelse med detta protokoll eller leda till misslyckande med att underteckna de informerade samtyckesformulärerna (ICF)
• 4. En historia av autoimmuna sjukdomar (t.ex. Crohns sjukdom, reumatoid artrit och systemisk lupus erythematosus) som kräver systemisk immunsuppressiv/systemisk sjukdomsmodulerande läkemedel
• 5. Dåligt kontrollerad hypertoni med läkemedel (systoliskt blodtryck> 160 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck> 100 mmHg) eller förekomst av hjärtsvikt i grad III-IV eller hjärtinfarkt, hjärtangioplastik eller stentplacering, instabil angina pectoris eller andra kliniskt betydande hjärtsjukdomar inom ett år före undertecknande; QTC -intervall> 450 ms för män eller QTC -intervall> 470 ms för kvinnor under screening (QTC -intervall beräknat med hjälp av Fridericia -formeln)
• 6. Närvaro av alla inbyggande kateter eller dräneringsrör (t.ex. perkutan nefrostomirör, inbyggnadskateter, galldränningsrör eller pleural/peritoneal/perikardiell kateter), utom vilken dedikerad central venös kateter
• 7. Symtomatiska intrakraniella metastaser, eller måttliga till allvarliga asciter eller pleural effusion som kräver dränering för att lindra symtom
• 8. En historia av eller några störningar i centrala nervsystemet, såsom epileptiskt anfall, cerebrovaskulär ischemi/blödning, demens, cerebellär sjukdom eller någon autoimmun sjukdom som involverar det centrala nervsystemet under de senaste 6 månaderna
• 9. Ett positivt resultat erhållet i något av följande virologiska test: a) antikropp mot humant immunbristvirus (HIV -antikropp); B) hepatit C -virusantikropp (HCV -antikropp), med ett positivt resultat för hepatit C -virus ribonukleinsyra (HCV RNA); C) positivt för hepatit B -ytantigen (HBSAG); eller positivt för hepatit B -kärnantikropp (HBCAB) och positiva för hepatit B -virus deoxyribonukleinsyra (HBV DNA) -kopior ≥2000 IE/ml; D) treponema pallidumantikropp (TP -antikropp) och positiv för ouppvärmt serumreaginest;
• 10. Svamp-, bakterie-, viral eller andra infektioner eller misstänkt svamp-, bakterie-, viral eller andra infektioner som inte kan kontrolleras eller kräva intravenös administration
• 11. Betydande tendens till blödning, såsom aktiv gastrointestinal blödning, koagulationsstörningar
• 12. Djup ventrombos som kräver behandling under de senaste 6 månaderna, såvida inte risken för trombos är acceptabel efter behandling, enligt utredaren
• 13. Interstitiell lungsjukdom (såsom interstitiell lunginflammation, lungfibros) eller en historia av kliniskt signifikanta andningssystemsjukdomar vid screening
• 14. Användning av granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF) eller granulocyt-makrofag-kolonistimulerande faktor (GM-CSF) inom två veckor före leukaferes
• 15. Mottagande av genterapi eller andra cellterapier under de senaste 6 månaderna
• 16. Deltagande i andra kliniska studier inom 28 dagar före undertecknandet av masterinformerade samtyckesformuläret, eller datumet för att underteckna masterinformerat samtyckesformulär fortfarande inom 5 halveringstid från läkemedlet från den senaste dosen i den senaste kliniska studien (beroende på vad som är längre)
• 17. Patienter med dålig efterlevnad på grund av fysiologiska, familj, sociala, geografiska och andra faktorer och underlåtenhet att följa studieprotokollet och uppföljningsplanen
• 18. Patienter med kontraindikationer till läkemedel som används i studien
• 19. Komorbiditeter som kräver behandling med systemiska kortikosteroider (dexametason vid en dos av ≥ 5 mg/dag eller andra kortikosteroider vid motsvarande dos) eller andra immunsuppressiva läkemedel efter inledningen av studiebehandlingen, enligt bedömningen av utredaren
• 20. Kvinnor som ammar och inte vill sluta amma
• 21. Alla andra villkor som enligt utredarens åsikt är inte lämpliga för registrering