Nya behandlingsstrategier och epigenetisk biomarkör för hantering av BPH (BPH Management)

Över 90% av vuxna män utvecklar symtom med lägre urinvägar (LUTS) sekundära till urinblåsans hinder vid 80 års ålder sekundär till godartad prostatisk hyperplasi (BPH). BPH, den vanligaste proliferativa abnormiteten hos människor, påverkar negativt livskvaliteten för 210 miljoner män globalt, och står för betydande förlorade livsår. Denna studie föreslår att kliniskt utvärdera mekanismerna för resistens mot 5a-reduktasinhibitor, finasterid, ett av de vanligaste läkemedlen som används för att hantera BPH och tillhörande LUT. Pågående arbete har fokuserat på steroid 5a-reduktas 2 (SRD5A2, AKA: 5a-reduktas 2 [5Ar2]), det enzym som är ansvarigt för prostatautveckling och tillväxt. Undersökningar har avslöjat att uttrycket av SRD5A2 är varierande, och faktiskt uttrycker 30% av män inte SRD5A2 i prostatavävnader. Tidigare arbete visar att somatisk undertryckning av SRD5A2 under vuxen ålder är beroende av epigenetiska förändringar förknippade med metylering av promotorregionen för SRD5A2 -genen. Studier indikerar att (1) metylering av SRDA2 regleras genom direkt bindning av DNA-metyltransferas 1 (DNMT1) -proteinet till SRD5A2-promotorn; (2) de inflammatoriska mediatorerna TNF-a, NF-KB och IL-6 reglerar DNMT1-bindning och efterföljande metylering av SRD5A2-promotorregionen; (3) kliniska tillstånd förknippade med ökad inflammation, ålder och fetma är associerade med minskat uttryck av SRD5A via epigenetisk modifiering; (4) I frånvaro av prostata SRD5A2 uppregleras alternativa östrogena vägar, vilket leder till en androgen till östrogen switch i prostatakörteln, vilket skapar alternativa vägar för prostata tillväxt. Therefore, it is hypothesized that (1) non- invasive assessment of SRD5A2 methylation status in peripheral blood can be an excellent indicator for resistance to 5ARI therapy, and (2) in men demonstrating hypermethylation of SRD5A2 and low protein expression (patients suspected of being resistant to 5ARI therapy), combination therapy (Selective Estrogen Receptor Modulators [SERMs]+5ARI) will Tjäna som en bättre behandlingsstrategi. För att demonstrera den kliniska betydelsen av epigenetiska förändringar av SRD5A2 och bekräfta dess roll i att reglera känsligheten för 5ARI -behandling, och att undersöka rollen för östrogen signalblockad, föreslås en klinisk prövning med: specifikt syfte 1: att bedöma rollen för kombinationsterapi (5ARI + SERM) i behandlingen av BPH och för att bestämma huruvida metylering av SRD5A2A2A -promotion. Specifika mål 2: Att prospektivt utvärdera om icke-invasiv radiologisk prostatinflammatoriska markörer kan förutsäga cirkulerande WBCS SRD5A2-promotormetylering.