Nuevas estrategias de tratamiento y biomarcador epigenético para el manejo de BPH (BPH Management)

Más del 90% de los machos adultos desarrollan síntomas del tracto urinario más bajos (LUT) secundarios a la obstrucción de la salida de la vejiga a los 80 años secundarios a la hiperplasia prostática benigna (BPH). BPH, la anormalidad proliferativa más común en humanos, impacta negativamente en la calidad de vida de 210 millones de hombres en todo el mundo, representando los años significativos de la vida perdida. Este estudio propone evaluar clínicamente los mecanismos de resistencia al inhibidor de la 5α-reductasa, la finasterida, uno de los fármacos más comunes utilizados para manejar la BPH y las LUT asociadas. El trabajo en curso se ha centrado en la 5α-reductasa de esteroides 2 (SRD5A2, también conocida como: 5α-reductasa 2 [5AR2]), la enzima responsable del desarrollo y el crecimiento prostático. Las investigaciones han revelado que la expresión de SRD5A2 es variable y, de hecho, el 30% de los hombres no expresan SRD5A2 en los tejidos de próstata. El trabajo previo muestra que la supresión somática de SRD5A2 durante la edad adulta depende de los cambios epigenéticos asociados con la metilación de la región promotora del gen SRD5A2. Los estudios indican que (1) la metilación del SRDA2 está regulada por la unión directa de la proteína de ADN-metil transferasa 1 (DNMT1) al promotor SRD5A2; (2) Los mediadores inflamatorios TNF-α, NF-KB e IL-6 regulan la unión de DNMT1 y la posterior metilación de la región promotora SRD5A2; (3) las condiciones clínicas asociadas con una mayor inflamación, edad y obesidad, se asocian con una disminución de la expresión de SRD5A a través de la modificación epigenética; (4) En ausencia de SRD5A2 prostático, las vías estrogénicas alternativas están reguladas al alza, lo que lleva a un interruptor androgénico a resténico en la glándula de la próstata, creando así vías alternativas para el crecimiento prostático. Por lo tanto, se plantea la hipótesis de que (1) la evaluación no invasiva del estado de metilación de SRD5A2 en la sangre periférica puede ser un excelente indicador de resistencia a la terapia 5ARI, y (2) en los hombres que demuestran hipermetilación de SRD5A2 y baja expresión de proteínas (pacientes sospechosos de ser resistentes a 5ariaterapia), terapia de combinación (receptores selectivos del estrechógeno) servirá como una mejor estrategia de tratamiento. Para demostrar la importancia clínica de los cambios epigenéticos a SRD5A2 y confirmar su papel en la regulación de la sensibilidad al tratamiento 5ARI, y para examinar el papel del bloqueo de señalización estrogénica, se propone un ensayo clínico con: AIM específico 1: para evaluar el papel de la terapia de combinación (5ARI + SerM) en el tratamiento de BPH y determinar si la metila de la metila de SRD5A2 promueve el prometedor de la Terapia de la Terapia. Objetivo específico 2: evaluar prospectivamente si los marcadores inflamatorios de la próstata radiológica no invasiva pueden predecir la metilación del promotor SRD5A2 de WBCS circulante.