Nye behandlingsstrategier og epigenetisk biomarkør til styring af BPH (BPH Management)

Over 90% af voksne mænd udvikler lavere urinvejsymptomer (LUTS) sekundært til blæreudgangsobstruktion efter 80 år gammel til godartet prostatahyperplasi (BPH). BPH, den mest almindelige proliferative abnormitet hos mennesker, påvirker negativt livskvaliteten på 210 millioner mænd globalt, hvilket tegner sig for betydelige livstid. Denne undersøgelse foreslår at klinisk evaluere mekanismerne for resistens over for 5a-reduktaseinhibitor, finasterid, et af de mere almindelige lægemidler, der bruges til at styre BPH og tilknyttede LUT'er. Det igangværende arbejde har fokuseret på steroid 5a-reduktase 2 (SRD5A2, AKA: 5a-reduktase 2 [5AR2]), det enzym, der er ansvarligt for prostatisk udvikling og vækst. Undersøgelser har afsløret, at ekspression af SRD5A2 er variabel, og faktisk udtrykker 30% af mændene ikke SRD5A2 i prostatavæv. Tidligere arbejde viser, at somatisk undertrykkelse af SRD5A2 i voksen alder er afhængig af epigenetiske ændringer forbundet med methylering af promotorregionen af ​​SRD5A2 -genet. Undersøgelser indikerer, at (1) methylering af SrDA2 reguleres ved direkte binding af DNA-methyltransferase 1 (DNMT1) protein til SRD5A2-promotoren; (2) de inflammatoriske mediatorer TNF-a, NF-KB og IL-6 regulerer DNMT1-binding og efterfølgende methylering af SRD5A2-promotorregionen; (3) kliniske tilstande forbundet med øget betændelse, alder og fedme er forbundet med nedsat ekspression af SRD5A via epigenetisk modifikation; (4) I fravær af prostata SRD5A2 er alternative østrogene veje opreguleret, hvilket fører til en androgen-til-østrogen switch i prostatakirtlen, hvilket skaber alternative veje til prostatavækst. Therefore, it is hypothesized that (1) non- invasive assessment of SRD5A2 methylation status in peripheral blood can be an excellent indicator for resistance to 5ARI therapy, and (2) in men demonstrating hypermethylation of SRD5A2 and low protein expression (patients suspected of being resistant to 5ARI therapy), combination therapy (Selective Estrogen Receptor Modulators [SERMS]+5ari) vil fungere som en bedre behandlingsstrategi. For at demonstrere den kliniske betydning af epigenetiske ændringer til SRD5A2 og bekræfte dens rolle i reguleringen af ​​følsomhed over for 5ari -behandling og for at undersøge den østrogene signalblokade, er der foreslået et klinisk forsøg med: specifikt mål 1: at vurdere rollen af ​​kombinationsterapi (5ari + sermet) i behandlingen af ​​BPH og til at bestemme, om methylering af SRD5A2 promoverer er en forudsigelse af respekt til behandling af term. Specifikt mål 2: At prospektivt evaluere, om ikke-invasive radiologiske prostata-inflammatoriske markører kan forudsige cirkulerende WBCS SRD5A2-promotormethylering.