Nové strategie léčby a epigenetický biomarker pro správu BPH (BPH Management)

Více než 90% dospělých mužů se vyvíjí příznaky nižších močových cest (LUT) sekundární k obstrukci výstupu močového měchýře do 80 let sekundární k benigní hyperplázii prostaty (BPH). BPH, nejčastější proliferativní abnormalita u lidí, negativně ovlivňuje kvalitu života 210 milionů mužů po celém světě, což představuje významné životnosti ztracené. Tato studie navrhuje klinicky vyhodnotit mechanismy rezistence na inhibitor 5a-reduktázy, finasteridu, jedno z běžnějších léků používaných k řízení BPH a souvisejících LUT. Probíhající práce se zaměřila na steroid 5a-reduktázu 2 (SRD5A2, aka: 5a-reduktáza 2 [5ar2]), enzym odpovědný za vývoj a růst prostaty. Vyšetřování odhalilo, že exprese SRD5A2 je variabilní a ve skutečnosti 30% mužů neexprimuje SRD5A2 v tkáních prostaty. Předchozí práce ukazuje, že somatické potlačení SRD5A2 během dospělosti závisí na epigenetických změnách spojených s methylací promotorové oblasti genu SRD5A2. Studie naznačují, že (1) methylace SRDA2 je regulována přímou vazbou proteinu DNA-methyl transferázy 1 (DNMT1) na promotor SRD5A2; (2) zánětlivé mediátory TNF-a, NF-KB a IL-6 regulují vazbu DNMT1 a následnou methylaci oblasti promotoru SRD5A2; (3) Klinické stavy spojené se zvýšeným zánětem, věkem a obezitou jsou spojeny se sníženou expresí SRD5A prostřednictvím epigenetické modifikace; (4) V nepřítomnosti prostatického SRD5A2 jsou alternativní estrogenní dráhy upregulovány, což vede k androgennímu k estrogennímu přepínači v prostatové žláze, čímž se vytváří alternativní cesty pro růst prostaty. Therefore, it is hypothesized that (1) non- invasive assessment of SRD5A2 methylation status in peripheral blood can be an excellent indicator for resistance to 5ARI therapy, and (2) in men demonstrating hypermethylation of SRD5A2 and low protein expression (patients suspected of being resistant to 5ARI therapy), combination therapy (Selective Estrogen Receptor Modulators [SERMs]+5ARI) will serve jako lepší strategie léčby. Pro demonstraci klinického významu epigenetických změn v SRD5A2 a potvrzení jeho role při regulaci citlivosti na léčbu 5ARI a prozkoumat roli estrogenní signalizační blokády, je navržena klinická studie: Specifický cíl 1: posoudit úlohu kombinované terapie (5ari + Serm) při léčbě Bph a Prediction na Prediction je Predictory a Prediction a Predictor A Predictoru. Specifický cíl 2: Prospektivně posoudit, zda neinvazivní radiologické zánětlivé markery prostaty mohou předpovídat cirkulující WBCS SRD5A2 promotoru methylace.