Dialysatkylning för bevarande av kognitiv funktion hos personer som får hemodialys (COOL HD)

Kognitiv nedsättning erkänns i allt högre grad som ett stort problem för de 25 000 vuxna med njursvikt som behandlas med hemodialys i Storbritannien. Insättningen av kognitiv nedsättning sker tidigt efter att hemodialysbehandlingen startat, och har en accelererad förlopp så att någon grad av kognitiv nedsättning är nästan universell, och över två tredjedelar av patienterna har måttliga till svåra nedsättningar vid kognitiv funktionstestning. En systematisk översikt och metaanalys av kognition hos personer på hemodialys fann att deras globala kognitiva funktionspoäng var 25 % lägre än i allmänbefolkningen, särskilt inom områdena arbetsminne, uppmärksamhet, orientering och exekutiv funktion. Dessutom är den ettåriga risken för att utveckla multiinfarktdemens hos personer på hemodialys mer än 7 gånger högre än i allmänbefolkningen. Forskare studerade tidigare hjärnans vitämnesmikrostruktur hos hemodialyspatienter med diffusions tensor magnetisk resonanstomografi (MRT) och påvisade förekomst av signifikant skada på hjärnans vitämne hos hemodialyspatienter jämfört med åldersmatchade kontroller. Mängden skada på hjärnans vitämne korrelerade med lägre poäng i kognitiva funktionstester. Kognitiv nedsättning hos personer på hemodialys är en stor komponent i skörhetssyndromet som också är vanligt i denna population, och kognitiv nedsättning leder till ökad beroende, sämre livskvalitet och minskar patienters förmåga att korrekt ta mediciner och följa andra viktiga aspekter av behandling som kost- och vätskerestriktioner. Dessutom är kognitiv nedsättning associerad med minskat överlevnad och högre frekvens av sjukhusvistelser. Detta har en ytterligare negativ inverkan på livskvaliteten och resulterar i ytterligare kostnader för hälso- och sjukvården.

Arbetsminne är förmågan att hålla och manipulera information i korttidsminnet, vilket möjliggör genomförande av kognitiva uppgifter. Det är en av de exekutiva funktionerna och det är väl etablerat att dessa är prediktorer för förmågan att utföra aktiviteter i dagligt liv som att hantera mediciner och använda transporter, exekutiv funktionstestprestation är en starkare prediktor än allmän kognition för aktiviteter och är avgörande för beslutsfattande. Arbetsminne har föreslagits som ett potentiellt behandlingsmål på grund av dess betydelse som prediktor för funktion. Letter Number Sequencing (LNS) är ett väletablerat test för arbetsminne, det härstammar från Wechsler Adult Intelligence Scale-III och Wechsler Adult Intelligence Scale-IV testbatterier. LNS har tydlig ansiktsvaliditet som ett test för arbetsminne. Deltagaren hör en sekvens av bokstäver och siffror och måste sortera dem i separata sekvenser av bokstäver och siffror i rätt ordning. Testning av arbetsminne med LNS hos hemodialyspatienter jämfört med friska kontroller påvisade signifikant nedsättning i hemodialyspatienters arbetsminne. För närvarande finns inga interventioner som bevisats skydda kognitiv funktion hos personer på hemodialys.

Även om hemodialys är livsuppehållande för dem med njursvikt, erkänns det i allt högre grad att behandlingens hemodynamiska effekter har negativa effekter på blodflödet till olika vaskulära bäddar. Dessa effekter manifesteras som intradialytisk hypotoni, myokardiell hypoperfusion som leder till myokardiell stunning och cerebral hypoperfusion. Dialysatkylning testades först som intervention på 1980-talet för att minska intradialytisk hypotoni. Sedan dess har det funnits ett stort antal bevis som visat fördelaktig effekt av dialysatkylning på blodtryck. Dialysatkylning har visats förbättra blodtryckets stabilitet och minska intradialytisk hypotoni, bekräftat i två metaanalyser.

I mindre studier har dialysatkylning också visats skydda mot intradialytisk kardiell dysfunktion och mildra myokardiell stunning. I en tidigare NIHR-finansierad randomiserad klinisk prövning testade forskare hypotesen att förbättrad hemodynamisk stabilitet med dialysatkylning skulle minska utvecklingen av ischemiska lesioner i hjärnan som bestämts med diffusions tensor avbildning (DTI) MRT. Forskarna randomiserade 73 deltagare till dialysatkylning till 0,5°C under kroppstemperatur eller standarddialys vid 37°C. Efter ett år hade standardhemodialyspatienterna utvecklat MRT-förändringar förenliga med ischemisk hjärnskada (ökad fraktionell anisotropi och minskad radiell diffusivitet), kyld dialysat förbättrade hemodynamisk tolerabilitet, och denna grupp skyddades mot utvecklingen av förändringar i hjärnans vitämne. Prövningen var designad med DTI-MRT som primärt utfallsmått, och detta innebar att studien inte var dimensionerad eller designad för att bedöma effekten på kognitiv funktion.

Mer nyligen misslyckades en stor klusterrandomiserad, registerbaserad pragmatisk prövning (MyTEMP) som genomfördes i Kanada med att påvisa att dialysatkylning ledde till överlevnadsfördel eller minskning av större kardiovaskulära händelser. Men metodologiska begränsningar, brist på granularitet i patientnivådata och frånvaro av viktiga patientcentrerade utfall innebär att dessa resultat inte adresserar frågor om huruvida kylning av dialysatet kan förbättra patientcentrerade utfall, inklusive skydd mot utveckling av kognitiv nedsättning.

MÅL OCH UTFALLSMÅTT/ENDPOINTS

Hemodialys orsakar signifikanta hemodynamiska effekter, orsakar ofta blodtrycksfall och leder till minskad perfusion av hjärt- och hjärnvävnad. Subklinisk ischemisk skada på hjärnan har därför föreslagits som en mekanism genom vilken hemodialys kan orsaka eller accelerera kognitiv nedsättning. Forskare genomförde tidigare en randomiserad kontrollerad prövning som undersökte effekterna av att kyla dialysvätskan till 0,5°C under kroppstemperatur, en enkel intervention som minskar blodtrycksfallet under dialys. Jämfört med standarddialys med dialysvätsketemperatur 37°C, påvisade denna prövning att dialysatkylning bevarade hjärnans vitämnesmikrostruktur som bedömts med MRT. Men denna prövning var inte designad för att bedöma effekten av dialysatkylning på kognitiv funktion och var inte dimensionerad för att göra det. Baserat på detta arbete föreslår forskare nu att testa hypotesen att kylning av dialysatet till 0,5°C under kroppstemperatur bevarar kognitiv funktion hos hemodialyspatienter.

Denna randomiserade kontrollerade prövning kommer att besvara den viktiga kliniska frågan om dialysatkylning leder till bevarande av kognitiv funktion hos personer på hemodialys, baserat på vårt tidigare arbete som visar att denna intervention bevarar hjärnans vitämnesstrukturella integritet. Detta är ett viktigt patientcentrerat utfall på grund av kognitiv funktions inverkan på funktionell status och livskvalitet.