Raffreddamento del Dialisato per la Conservazione della Funzione Cognitiva nelle Persone Sottoposte a Emodialisi (COOL HD)

Il deterioramento cognitivo è sempre più riconosciuto come un problema importante nei 25.000 adulti con insufficienza renale trattati con emodialisi nel Regno Unito. L'insorgenza del deterioramento cognitivo avviene precocemente dopo l'inizio dell'emodialisi e ha un decorso accelerato, tanto che un certo grado di deterioramento cognitivo è quasi universale e oltre due terzi dei pazienti presentano riduzioni da moderate a severe nei test di funzione cognitiva. Una revisione sistematica e una meta-analisi della cognizione nelle persone in emodialisi hanno rilevato che i loro punteggi di funzione cognitiva globale erano inferiori del 25% rispetto alla popolazione generale, in particolare nei domini della memoria di lavoro, dell'attenzione, dell'orientamento e della funzione esecutiva. Inoltre, il rischio annuale di sviluppare demenza multi-infartuale nelle persone in emodialisi è oltre 7 volte superiore rispetto alla popolazione generale. I ricercatori hanno precedentemente studiato la microstruttura della sostanza bianca cerebrale nei pazienti in emodialisi utilizzando la risonanza magnetica con tensore di diffusione (MRI) e hanno dimostrato la presenza di danni significativi alla sostanza bianca cerebrale nei pazienti in emodialisi rispetto a controlli di pari età. La quantità di danno alla sostanza bianca cerebrale era correlata a punteggi più bassi nei test di funzione cognitiva. Il deterioramento cognitivo nelle persone in emodialisi è una componente importante della sindrome della fragilità, comune anche in questa popolazione, e porta a una maggiore dipendenza, a una scarsa qualità della vita e riduce la capacità dei pazienti di assumere correttamente i farmaci e seguire altri aspetti importanti del trattamento come le restrizioni dietetiche e idriche. Inoltre, il deterioramento cognitivo è associato a una ridotta sopravvivenza e a tassi più elevati di ospedalizzazione. Ciò ha un ulteriore impatto negativo sulla qualità della vita e comporta costi aggiuntivi per il servizio sanitario.

La memoria di lavoro è la capacità di mantenere e manipolare le informazioni a breve termine, che consente il completamento dei compiti cognitivi. È una delle funzioni esecutive ed è ben stabilito che queste sono predittori della capacità di svolgere le attività della vita quotidiana come gestire i farmaci e utilizzare i trasporti; la performance nei test di funzione esecutiva è un predittore più forte della cognizione generale per le attività ed è vitale per il processo decisionale. La memoria di lavoro è stata suggerita come potenziale obiettivo terapeutico a causa della sua importanza come predittore della funzione. Il Letter Number Sequencing (LNS) è un test ben consolidato per la memoria di lavoro, derivato dalle batterie di test Wechsler Adult Intelligence Scale-III e Wechsler Adult Intelligence Scale-IV. Il LNS ha una chiara validità di faccia come test della memoria di lavoro. Il partecipante ascolta una sequenza di lettere e numeri e deve ordinarle in sequenze separate di lettere e numeri nell'ordine corretto. Il test della memoria di lavoro utilizzando LNS in pazienti in emodialisi rispetto a controlli sani ha dimostrato un significativo deterioramento della memoria di lavoro nei pazienti in emodialisi. Attualmente non ci sono interventi dimostrati per proteggere la funzione cognitiva nelle persone in emodialisi.

Sebbene l'emodialisi sia un trattamento salvavita per chi soffre di insufficienza renale, è sempre più riconosciuto che gli effetti emodinamici del trattamento stesso hanno effetti negativi sul flusso sanguigno verso vari letti vascolari. Questi effetti si manifestano come ipotensione intradialitica, ipoperfusione miocardica che porta a stordimento miocardico e ipoperfusione cerebrale. Il raffreddamento del dialisato è stato testato per la prima volta come intervento negli anni '80 per ridurre l'ipotensione intradialitica. Da allora, numerose evidenze hanno dimostrato l'effetto benefico del raffreddamento del dialisato sulla pressione sanguigna. Il raffreddamento del dialisato ha dimostrato di migliorare la stabilità della pressione sanguigna e ridurre l'ipotensione intradialitica, confermato in due meta-analisi.

In studi più piccoli, il raffreddamento del dialisato ha anche dimostrato di proteggere dalla disfunzione cardiaca intradialitica e migliorare lo stordimento miocardico. In un precedente studio clinico randomizzato finanziato dal NIHR, i ricercatori hanno testato l'ipotesi che una maggiore stabilità emodinamica con il raffreddamento del dialisato riducesse lo sviluppo di lesioni ischemiche nel cervello, come determinato dalla risonanza magnetica con tensore di diffusione (DTI). I ricercatori hanno randomizzato 73 partecipanti al raffreddamento del dialisato a 0,5°C al di sotto della temperatura corporea o alla dialisi standard a 37°C. Dopo un anno, i pazienti in emodialisi standard hanno sviluppato cambiamenti alla MRI coerenti con danno cerebrale ischemico (aumento dell'anisotropia frazionata e ridotta diffusività radiale), il dialisato raffreddato ha migliorato la tollerabilità emodinamica e questo gruppo è stato protetto dallo sviluppo di cambiamenti nella sostanza bianca cerebrale. Lo studio è stato progettato con DTI-MRI come misura di esito primaria, e ciò significava che lo studio non era dimensionato o progettato per valutare l'effetto sulla funzione cognitiva.

Più recentemente, un ampio studio pragmatico randomizzato a cluster basato su registro (MyTEMP) condotto in Canada non è riuscito a dimostrare che il raffreddamento del dialisato portasse a un beneficio in termini di sopravvivenza o riduzione degli eventi cardiovascolari maggiori. Tuttavia, limitazioni metodologiche, mancanza di granularità dei dati a livello paziente e assenza di importanti esiti centrati sul paziente significano che questi risultati non affrontano la questione se il raffreddamento del dialisato possa migliorare gli esiti centrati sul paziente, inclusa la protezione dallo sviluppo di deterioramento cognitivo.

OBIETTIVI E MISURE DI ESITO / ENDPOINT

L'emodialisi causa significativi effetti emodinamici, spesso causando cali della pressione sanguigna e portando a una ridotta perfusione del tessuto cardiaco e cerebrale. Pertanto, il danno ischemico subclinico al cervello è stato suggerito come un meccanismo attraverso il quale l'emodialisi può causare o accelerare il deterioramento cognitivo. I ricercatori hanno precedentemente condotto uno studio controllato randomizzato che ha esaminato gli effetti del raffreddamento del fluido di dialisi a 0,5°C al di sotto della temperatura corporea, un intervento semplice che riduce il calo della pressione sanguigna durante la dialisi. Rispetto alla dialisi standard con temperatura del fluido di dialisi a 37°C, questo studio ha dimostrato che il raffreddamento del dialisato preserva la microstruttura della sostanza bianca cerebrale come valutato dalla MRI. Tuttavia, questo studio non è stato progettato per valutare l'effetto del raffreddamento del dialisato sulla funzione cognitiva e non era dimensionato per farlo. Basandosi su questo lavoro, i ricercatori propongono ora di testare l'ipotesi che il raffreddamento del dialisato a 0,5°C al di sotto della temperatura corporea preservi la funzione cognitiva nei pazienti in emodialisi.

Questo studio controllato randomizzato risponderà all'importante questione clinica se il raffreddamento del dialisato porti alla preservazione della funzione cognitiva nelle persone in emodialisi, basandosi sul nostro precedente lavoro che mostra come questo intervento preservi l'integrità strutturale della sostanza bianca cerebrale. Questo è un importante esito centrato sul paziente a causa dell'impatto della funzione cognitiva sullo stato funzionale e sulla qualità della vita.