NSCLC 患者外周血中预测性免疫生物标志物的鉴定研究，用于 Nivolumab 治疗

非小细胞肺癌 (NSCLC) 是全球癌症相关死亡率的主要原因。 免疫检查点阻断已成为 NSCLC 中一种有前途的治疗方式。 最近，程序性细胞死亡 1 (PD-1) 抑制剂被 FDA 批准为≥二线治疗，这是 NSCLC 治疗的重大范式转变。

随后完成了两项随机 III 期试验，比较纳武单抗与多西他赛作为二线治疗的总生存期 (OS)。 CheckMate-017 包括鳞状细胞肺癌患者，CheckMate-057 包括非鳞状细胞肺癌患者。 在这两项试验中，无论 PD-L1 表达如何，nivolumab 都显示所有参与者的 OS 都有所改善。 作为回顾性分析的结果，PD-L1 阳性不是鳞状细胞组织学疗效的预测因素，而是非鳞状细胞组织学疗效的预测因素。 最后，纳武利尤单抗被批准用于在铂类化疗失败后无论 PD-L1 表达如何的全能 NSCLC 患者。

虽然肿瘤 PD-L1 表达是目前 PD-1 阻断的最佳预测生物标志物，但预测准确性不足以巩固药物疗效。 实际上，PD-L1 阴性患者仍然可以对 PD-1 阻断剂产生反应，而一些 PD-L1 阳性患者对这些疗法没有反应。 有趣的是，在 Checkmate 057 试验中，PD-L1 阴性患者的反应持续时间与 PD-L1 阳性患者的反应持续时间相当。

因此，我们需要选择最有可能从抗 PD-1 治疗中获益的患者，并确定更好的生物标志物来预测 NSCLC 患者对 PD-1 阻断剂的反应，而不是通过影像扫描进行肿瘤评估。 为了最大限度地发挥 nivolumab 在 NSCLC 患者中的获益，nivolumab 应该适用于所有患者，但我们需要根据第一个或第二个周期后的预测性生物标志物尽早决定继续或停止。

众所周知，癌症患者的肿瘤微环境中存在各种免疫抑制机制，包括髓源性抑制细胞 (MDSC) 和调节性 T 细胞 (Treg) 的积累和激活。 MDSC 是肿瘤微环境的主要组成部分之一，展示了它们的潜力，例如通过促进肿瘤细胞存活、血管生成、肿瘤细胞对健康组织的侵袭和转移来促进肿瘤进展。 最近的研究表明，MDSC 作为一组具有免疫抑制功能的异源骨髓祖细胞可以用作癌症免疫疗法的有前途的生物标志物候选者之一。 Ipilimumab 可以影响黑色素瘤患者外周血中的免疫细胞。 这项研究表明，对 ipilimumab 有反应的人表现出嗜酸性粒细胞计数的早期增加，而无反应者表现出升高的单核细胞 MDSC 增加了吸引和激活 MDSC 的 S100A8/A9 和 HMGB1 的血清水平。 这一结果表明，MDSC 的测量可能是易普利姆玛治疗的预测性免疫相关生物标志物。 另一方面，我们不知道 PD-1 阻断如何影响 MDSC 或 Tregs 等免疫抑制细胞，以及如何区分应答者和非应答者。

最近，我们进行了试点试验，以比较对纳武利尤单抗有反应和无反应的外周血中的 T 淋巴细胞和 MDSC 数量。 有趣的是，我们的初步数据表明，在第一个治疗周期后，与无反应者相比，有反应者的 CD11b+CD33+MDSC/CD45+ 或 CD14- 比率显着降低。 外周 MDSC 比率的临界值可以作为准确预测 NSCLC 患者纳武利尤单抗治疗的可靠生物标志物。 为了验证我们的发现，我们需要在将接受 nivolumab 治疗的 NSCLC 患者中扩大这项研究。