Eine Studie zur Identifizierung prädiktiver Immunbiomarker im peripheren Blut für die Nivolumab-Therapie bei NSCLC-Patienten

Nichtkleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC) ist weltweit die häufigste krebsbedingte Todesursache. Die Immun-Checkpoint-Blockade hat sich als vielversprechende Behandlungsmethode bei NSCLC herausgestellt. Vor kurzem wurde der Programmed Cell Death 1 (PD-1)-Inhibitor von der FDA als Zweitlinientherapie zugelassen, was einen großen Paradigmenwechsel in der NSCLC-Behandlung darstellt.

Anschließend wurden zwei randomisierte Phase-III-Studien abgeschlossen, in denen das Gesamtüberleben (OS) von Nivolumab mit dem von Docetaxel als Zweitlinientherapie verglichen wurde. CheckMate-017 umfasste Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der Lunge und CheckMate-057 Patienten mit nicht-Plattenepithelkarzinomen der Lunge. In beiden Studien zeigte Nivolumab eine Verbesserung des OS bei allen Patienten, unabhängig von der PD-L1-Expression. Als Ergebnis einer retrospektiven Analyse war die PD-L1-Positivität kein prädiktiver Faktor für die Wirksamkeit in der Plattenepithel-Histologie, wohl aber ein prädiktiver Faktor für die Nicht-Plattenepithel-Histologie. Schließlich wurde Nivolumab für alle NSCLC-Patienten zugelassen, unabhängig von der PD-L1-Expression, nachdem eine platinbasierte Chemotherapie fehlgeschlagen war.

Obwohl die Tumor-PD-L1-Expression derzeit der beste prädiktive Biomarker für PD-1-Blockaden ist, ist die Vorhersagegenauigkeit nicht hoch genug, um die Wirksamkeit des Arzneimittels zu bestätigen. Tatsächlich können PD-L1-negative Patienten immer noch auf PD-1-Blockaden ansprechen, und einige PD-L1-positive Patienten sprechen auf diese Therapie nicht an. Interessanterweise zeigten die Responder der PD-L1-negativen Patienten in der Checkmate 057-Studie eine vergleichbare Ansprechdauer wie die PD-L1-positiven Patienten.

Daher müssen wir Patienten auswählen, die am wahrscheinlichsten von einer Anti-PD-1-Therapie profitieren, und den besseren Biomarker identifizieren, um die Reaktion auf PD-1-Blockaden bei NSCLC-Patienten früher als bei der Tumorbeurteilung durch bildgebende Untersuchung vorherzusagen. Um den Nutzen von Nivolumab bei NSCLC-Patienten zu maximieren, sollte Nivolumab für alle gelten, aber wir müssen frühzeitig entscheiden, ob wir mit der Behandlung fortfahren oder aufhören möchten, abhängig vom prädiktiven Biomarker nach dem 1. oder 2. Zyklus.

Es ist bekannt, dass in der Tumormikroumgebung von Krebspatienten verschiedene immunsuppressive Mechanismen existieren, einschließlich einer Akkumulation und Aktivierung von myeloiden abgeleiteten Suppressorzellen (MDSC) und regulatorischen T-Zellen (Tregs). MDSC sind eine der Hauptkomponenten der Tumormikroumgebung und demonstrieren ihr Potenzial, wie z. B. das Fortschreiten des Tumors durch Förderung des Überlebens von Tumorzellen, Angiogenese, Invasion von Tumorzellen in gesundes Gewebe und Metastasen. Aktuelle Studien zeigen, dass MDSC als heterogene Gruppe myeloischer Vorläufer mit immunsuppressiver Funktion als einer der vielversprechenden Biomarkerkandidaten für Krebsimmuntherapien eingesetzt werden könnten. Ipilimumab könnte die Immunzellen im peripheren Blut von Melanompatienten beeinflussen. Diese Studie zeigte, dass auf Ipilimumab reagierende Personen einen frühen Anstieg der Eosinophilenzahlen zeigten, wohingegen Non-Responder zeigten, dass erhöhte monozytische MDSC die Serumspiegel von S100A8/A9 und HMGB1 erhöhten, die MDSCs anziehen und aktivieren. Dieses Ergebnis legt nahe, dass die Messung von MDSCs ein prädiktiver immunbezogener Biomarker für die Behandlung mit Ipilimumab sein könnte. Andererseits wissen wir nicht, wie sich die PD-1-Blockade auf immunsuppressive Zellen wie MDSC oder Tregs auswirkt und den Unterschied zwischen Respondern und Non-Respondern ausmacht.

Kürzlich haben wir eine Pilotstudie durchgeführt, um die T-Lymphozyten- und MDSC-Population im peripheren Blut zwischen Respondern und Non-Respondern auf Nivolumab zu vergleichen. Interessanterweise zeigten unsere vorläufigen Daten, dass nach dem ersten Zyklus der Therapie das CD11b+CD33+MDSC/CD45+- oder CD14-Verhältnis bei den Respondern im Vergleich zu den Non-Respondern deutlich abgenommen hat. Der Grenzwert des peripheren MDSC-Verhältnisses könnte ein zuverlässiger Biomarker für die genaue Vorhersage der Nivolumab-Therapie bei NSCLC-Patienten sein. Um unsere Ergebnisse zu validieren, müssen wir diese Studie auf NSCLC-Patienten ausweiten, die mit Nivolumab behandelt werden.