Badanie mające na celu identyfikację predykcyjnego biomarkera immunologicznego we krwi obwodowej w terapii niwolumabem u pacjentów z NSCLC

Niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC) jest główną przyczyną śmiertelności związanej z rakiem na całym świecie. Blokada immunologicznego punktu kontrolnego okazała się obiecującą metodą leczenia NSCLC. Niedawno FDA zatwierdziła inhibitor Programmed Cell Death 1 (PD-1) jako leczenie ≥ drugiego rzutu, co stanowi główną zmianę paradygmatu w leczeniu NSCLC.

Następnie zakończono dwa randomizowane badania III fazy, porównujące przeżycie całkowite (OS) niwolumabu z docetakselem jako terapią drugiego rzutu. CheckMate-017 obejmował pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym płuca, a CheckMate-057 pacjentów z niepłaskonabłonkowym rakiem płuca. W obu badaniach niwolumab wykazywał poprawę OS u wszystkich, niezależnie od ekspresji PD-L1. W wyniku analizy retrospektywnej pozytywność PD-L1 nie była czynnikiem predykcyjnym skuteczności w histologii komórek płaskonabłonkowych, ale czynnikiem predykcyjnym w histologii komórek innych niż płaskonabłonkowe. Ostatecznie niwolumab został zatwierdzony do leczenia wszystkich pacjentów z NSCLC niezależnie od ekspresji PD-L1 po niepowodzeniu chemioterapii opartej na platynie.

Chociaż ekspresja PD-L1 w guzie jest obecnie najlepszym biomarkerem prognostycznym dla blokad PD-1, dokładność przewidywania nie jest wystarczająco wysoka, aby utrwalić skuteczność leku. W rzeczywistości pacjenci PD-L1-ujemni mogą nadal reagować na blokady PD-1, a niektórzy z pacjentów PD-L1-dodatnich nie reagują na tę terapię. Co ciekawe, wśród pacjentów z PD-L1-negatywną odpowiedzią na leczenie wykazano porównywalny czas trwania odpowiedzi u pacjentów z PD-L1-dodatnim w badaniu Checkmate 057.

Dlatego musimy wybrać pacjentów, którzy z największym prawdopodobieństwem odniosą korzyść z terapii anty-PD-1 i zidentyfikować lepszy biomarker do przewidywania odpowiedzi na blokady PD-1 u pacjentów z NSCLC wcześniej niż ocena guza za pomocą badania obrazowego. Aby zmaksymalizować korzyści ze stosowania niwolumabu u pacjentów z NSCLC, niwolumab powinien być stosowany u wszystkich chętnych, ale musimy wcześnie podjąć decyzję o rezygnacji lub zaprzestaniu leczenia w zależności od przewidywanego biomarkera po 1. lub 2. cyklu.

Dobrze wiadomo, że w mikrośrodowisku guza pacjentów z rakiem istnieją różne mechanizmy immunosupresyjne, w tym gromadzenie i aktywacja komórek supresorowych pochodzenia mieloidalnego (MDSC) i regulatorowych komórek T (Treg). MDSC są jednym z głównych składników mikrośrodowiska guza, wykazując ich potencjał, taki jak progresja nowotworu poprzez promowanie przeżycia komórek nowotworowych, angiogenezę, inwazję komórek nowotworowych na zdrową tkankę i przerzuty. Ostatnie badania pokazują, że MDSC jako heterogenna grupa prekursorów szpiku o funkcji immunosupresyjnej może być wykorzystana jako jeden z obiecujących kandydatów na biomarkery do immunoterapii raka. Ipilimumab może wpływać na komórki odpornościowe we krwi obwodowej pacjentów z czerniakiem. Badanie to wykazało, że osoby reagujące na ipilimumab wykazywały wczesny wzrost liczby eozynofili, podczas gdy osoby niereagujące na leczenie wykazały, że podwyższony poziom MDSC monocytów zwiększał poziomy S100A8/A9 i HMGB1 w surowicy, które przyciągają i aktywują MDSC. Wynik ten sugeruje, że pomiar MDSC może być prognostycznym biomarkerem immunologicznym leczenia ipilimumabem. Z drugiej strony nie wiemy, w jaki sposób blokada PD-1 wpływa na komórki immunosupresyjne, takie jak MDSC lub Treg, i czyni różnicę między odpowiadającymi a niereagującymi.

Niedawno przeprowadziliśmy badanie pilotażowe, aby porównać limfocyty T i populację MDSC we krwi obwodowej między osobami odpowiadającymi i niereagującymi na niwolumab. Co ciekawe, nasze wstępne dane wykazały, że po pierwszym cyklu terapii stosunek CD11b+CD33+MDSC/CD45+ lub CD14- znacznie się zmniejszył u osób reagujących w porównaniu z osobami niereagującymi. Wartość graniczna wskaźnika obwodowych MDSC może być wiarygodnym biomarkerem do dokładnego przewidywania leczenia niwolumabem u pacjentów z NSCLC. Aby potwierdzić nasze odkrycie, musimy rozszerzyć to badanie na pacjentów z NSCLC, którzy będą leczeni niwolumabem.