手术后化疗治疗年轻软组织肉瘤患者

目标：

• 评估 I 期（病理性 T1）软组织肉瘤 (STS) 患者在完全手术切除后接受有限化疗是否可以维持良好的生存率，以及是否可以通过提高治疗前分期的精确度和评估切除的完整性。
• 比较接受卡铂、表柔比星和长春新碱 (CEV) 和异环磷酰胺、长春新碱和依托泊苷 (IVE) 交替方案治疗的高危非转移性 STS 患者与初始治疗后继续接受异环磷酰胺、长春新碱和更生霉素 (IVA) 治疗的生存率与 IVA。
• 评估早期方案 (SIOP-MMT-89) 中 III 期（淋巴结阳性）STS 患者的改善结果是否可以在不改变局部治疗的情况下通过 3 个疗程的交替 CEV/IVE 维持。
• 将非转移性 STS 患者的结果与 IV 期 STS 患者的结果进行比较，这些患者在本协议中注册但参考了欧洲组间 IV 期研究的治疗。
• 评估接受本方案治疗的非横纹肌肉瘤恶性间充质肿瘤患者的生存期和晚期后遗症的风险。
• 评估新辅助化疗的作用、新的预后因素（例如倍性、组织学分级）以及对婴儿纤维肉瘤和纤维瘤病治疗的建议。
• 根据总给药剂量评估异环磷酰胺肾毒性，根据肾毒性早期证据的潜在预测价值评估长期毒性。

大纲：这是一项针对高危非转移性肉瘤患者的随机研究，具有以下特征的患者除外：年龄小于 6 个月、I/II 期非肺泡眼眶肿瘤、III 期疾病或年龄小于 3 岁伴有脑膜旁疾病。 根据疾病类型（横纹肌肉瘤 (RMS) 与非 RMS 疾病）、疾病的脑膜旁部位和参与中心对患者进行分层。 RMS 患者通过肺泡组织学进一步随机化。 随机化发生在化疗的第一个疗程之后。

尽管患有转移性 RMS 或非 RMS 恶性间充质肿瘤的患者在 SIOP-MMT-98 研究中被转诊接受治疗，但所有患者，无论疾病阶段如何，都将登记参加本研究并跟踪结果。 在进入前超过 8 周诊断或无法进行随访的患者不会在研究中接受治疗。 1 岁以下或体重 10 公斤以下患者的剂量有所调整。 所有其他患者均根据风险组分配治疗。

手术后，完全切除且具有已证实或可能的化学敏感组织学的患者继续接受低风险方案的化学疗法。 切除完整性有问题的患者会酌情对标准风险或高风险肿瘤进行化疗。 无论切除结果如何，因睾丸旁肿瘤接受阴囊手术的患者都会接受标准风险肿瘤的化疗。 肺泡 RMS 被认为是高风险的。

低风险肿瘤 (T1 N0 M0)：策略 951

• 肿瘤必须是可切除的，无需广泛的、破坏性的手术，并且所有部位的切除边缘都必须在显微镜下呈阴性。 切缘阳性的患者可能会接受再次切除。
• 长春新碱每周给药一次，持续 4 周，并在第一剂和第四剂长春新碱的同一天给予更生霉素。 该课程在休息 3 周后重复一次。

标准风险肿瘤 (T1-2 N0 M0)：策略 952

• 如上所述切除后，未完全切除的 T1 肿瘤、完全切除的 T1 肿瘤超出组织或起源器官，或在有利部位（阴道、子宫或睾丸旁区域）完全或不完全切除的 T2 肿瘤的患者接受此方案的化疗.
• 异环磷酰胺、长春新碱和更生霉素 (IVA) 在手术后 8 周内开始使用，每 3 周给药一次，共 3 个疗程；仅在该课程期间，长春新碱在整个 6 周内每周给药一次。 在第 8 周评估反应。
• 在第 8 周至少有 50% 反应的患者再接受 3 个疗程的 IVA，并在第 17 周重新评估；完全缓解 (CR) 的患者停止治疗，而未达到 CR 的患者在第 18 周开始局部治疗（如下所述），同时进行 3 个疗程的 IVA（除非在第 8 周后未见进一步缓解）。
• 第 8 周反应低于 50% 的患者在第 9、15 和 21 周接受卡铂、表柔比星和长春新碱 (CEV)，并在第 12、18 和 24 周接受异环磷酰胺、长春新碱和依托泊苷 (IVE)。 第 17 周时低于 CR 的患者从第 18 周开始接受同步局部治疗。

高危肿瘤：策略 953

• 手术后患有高危肿瘤的患者被随机分配到策略 952（Arm I）中的 IVA 或策略 952 中的 3 周 IVA（1 个疗程），然后是策略 952（Arm II）中的 CEV 和 IVE。 在第 8 周评估反应。无论反应如何，至少 3 岁的脑膜旁疾病患者在第 9 周进行放疗。
• 第 8 周至少有 50% 反应的第 I 组患者再接受 3 个 IVA 疗程，并在第 17 周重新评估；那些在第 8 周和第 17 周之间继续做出反应的人将接受 3 个额外的 IVA 课程。 没有进一步反应的患者接受 4 个 CEV 和 IVE 交替疗程。 所有在第 17 周时低于 CR 的患者在第 18 周开始局部治疗，同时进行额外的化疗。 第 8 周反应低于 50% 的第 I 组患者按照策略 952 接受交替的 CEV 和 IVE。 第 17 周时低于 CR 的患者在第 18 周开始同步局部治疗。
• 第 8 周至少有 50% 反应的 II 组患者继续接受 2 个疗程的序贯 IVA、CEV 和 IVE 治疗。 从第 18 周开始，同时对第 17 周未达到 CR 的患者进行局部治疗。 第 8 周反应低于 50% 的第 II 组患者立即进行局部治疗，并根据研究者的判断进行额外的化疗。 局部治疗后低于 CR 的患者被考虑接受 II 期方案的治疗。

局部治疗

• 局部治疗包括对残留病灶进行保守切除（除非更严重的手术是合适的）。 手术后有残留病灶的患者接受外照射放疗，每周 5 天，持续 6-7 周或近距离放疗；特别排除超分割。 对于接受放疗的患者，IVA方案中的更生霉素剂量从化疗的中间过程中省略，并且可能在同步给药的最后一个过程中省略。 接受交替 CEV 和 IVE 的患者在同步放疗期间疗程逆转，第三个疗程可能省略表柔比星。
• 任何在第 27 周仍有残留病灶的患者都应考虑进行根治性手术。

复发治疗

• 接受策略 951 治疗的患者开始接受至少 6 个 IVE 和 CEV 交替疗程的治疗，并在第二个疗程后开始局部治疗。 其他患者接受至少 6 个 CEV 和长春新碱、卡铂和依托泊苷（改良的 Vincaepi）交替疗程，并在第二个疗程后开始局部治疗。 已经接受任一方案的患者，如果治疗后超过 6 个月复发，可以再次接受卡铂和依托泊苷、长春新碱和环磷酰胺治疗，而那些在不到 6 个月内复发的患者可以考虑进行 II 期化疗试验。 对转移性复发患者进行骨髓或外周血干细胞移植评估。

患者每 2 个月随访一次，直至诊断后 2 年，每 3 个月随访 1 年，每 6 个月随访 2 年，然后每年随​​访一次，直至诊断后 10 年。

预计应计入组：在大约 4 年内，本研究将累计入组 400 名患有高危非转移性疾病的患者。